皮膚は人間の健康の防衛の最初の行であるが.また健康で.公平で.伸縮性がある皮が付いている美の最初の実施形態は追求するすべての人々の目的である。 東洋の女性は白い美しい肌を愛し.中国の女性は常に雪のような抱擁肌.脂肪のようなゲルを賞賛している.白くて柔らかい肌は.常に東洋人が女性を測定するための重要な基準であり.我々の民間伝承にある – 白いカバー9醜い格言である。 近年.美白・シミ取り化粧品市場はますます活性化し.製品の販売数は日々増加し.スキンケア化粧品の主流品種の一つになっています。 同時に.メラニンの生成メカニズム.メラニンの代謝経路.美白・美肌メカニズムに関する研究も活発化しています。 美白・シミ取り化粧品開発の理論的な基礎を築いたのです。
I. 肌の色
人間の肌の色は.赤.黄.茶.青.黒.白の6種類ありますが.これは主に皮膚中のメラニンの量や分布が異なるためです。 メラニンとは.メラノサイトで生成される褐色または黒色のタンパク質誘導体です。 メラニンの量.大きさ.種類.分布によって.肌の色の違いが決まります。 黄色人種では.メラニンは主に表皮の基底層に存在し.有棘層には少なく.黒人では基底層.有棘層.顆粒層に多く存在し.自己成長した人では.メラニンの量は黄色人種より少ないが.その分布は黄色人種と同じである。 人間の肌の色は.主に表皮に含まれるメラニンの量によって決まります。 さらに.皮膚の血管とその中の血液.カロチンも皮膚の色を左右する要因です。 カロチン.およびその元となるビタミンAは.表皮の角質層と皮下組織に存在し.正常な皮膚に自然の黄色を与えています。 皮膚の血管とその中の血液が.皮膚に濃い赤色を与えたり.白い赤色のバケツを与えたりします。 血管が少なかったり.深かったり.血液の供給が絞られて少なくなっているところは白く.逆に赤い皮膚になります。
2.メラニンの生成
1.メラノサイト
メラノサイトは皮膚の重要な構成細胞の一つで.樹状突起の形をしており.細胞内で生成したメラニンは樹状突起を介して角質層の細胞に運ばれる。 メラノサイトは.ケラチン形成細胞と1：36の割合で表皮ユニットを形成し.表皮の基底層に存在する。 メラノサイトは.メラニンを合成し.紫外線を吸収して紫外線ダメージから体を守ることで肌の色を形成する。 肌の色の濃淡は.メラノサイトが合成するメラニンの量によって決まり.肌の白さは東洋女性の美の基準として最も高く評価されている。 メラニンは高分子の生体色素で.主にユーメラニン（真性メラニン）とブラウンメラニンという2つのキノン型高分子から構成されています。
2.メラニンの生成
皮膚におけるメラニンの生成過程には.メラノサイトの移動.メラノサイトの分裂と成熟.メラノソームの形成.メラニン粒子の輸送.メラニンの排泄といった一連の複雑な生理・生化学的プロセスが含まれる。 生化学反応の観点から.メラニン生成の主原料となるチロシン.チロシンをメラニンに変換する主な律速酵素であるチロシナーゼは銅とタンパク質の組み合わせ.チロシナーゼの作用でメラニンを生成し.副作用として酸素と結合しなければメラニンにならない酸化過程という.基本3物質が必要であると言われています。
現在認められているメラニンの生成経路は.チロシン→ドーパ→ドーパキノン→ドーパ色素→ジヒドロキシインドール→ケトインドール→メラニンで.生成したメラニンはユーメラニンまたはトゥルーメラニンと呼ばれ.皮膚の色素はこれを主成分としています。 メラニン合成において.ドーパキノンはグルタチオンやシステインを触媒とする別の経路で褐色メラニンを生成することもできますが.皮膚における褐色メラニンの有効性はわかっていません。
3.メラニン生成に影響を与える要因
メラニン生成に影響を与える要因は多数あり.細胞外.細胞内.外来因子（紫外線など）に大別される。
1.細胞外因子
近年.メラニン形成に関する分子生物学的研究により.メラニンを生成するメラノサイトの活性がネットワークによって制御されていることが明らかになりました。 皮膚には.メラノサイト.ケラチン形成細胞.ランゲルハンス細胞.線維芽細胞.血管内皮細胞.神経細胞などのネットワークがあり.互いに影響しあっている。 このネットワークの中で.多くのサイトカインがメラノサイトの生殖分化.樹状突起の形成.メラニン合成に影響を与えています。 メラノサイトの増殖と生存を促進する因子としては.塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）.エンドセリン（ET-1）.神経細胞増殖因子（NGF）などが.メラノサイトの増殖を抑制しチロシナーゼ活性を低下させる因子としては.インターロイキンI（aIL-La）.インターロイキン6.腫瘍壊死因子（SCF）などが挙げられる。 は.メラノサイトの分化とメラニン合成を促進します。インターフェロン（IFN）は.特定の条件下でメラノサイトの形態変化と成長抑制を引き起こします。炎症メディエーターのロイコトリエンCA（LTC4）は.ヒトメラノサイトの分裂促進源で.メラノサイトの急速な増殖を引き起こし.メラノサイトに対する化学誘導作用を持っています。
2.細胞内からの影響
（1）多酵素作用という見方。 メラノサイトのメラニン合成速度を決定しているのは.複数の細胞内酵素である。 長年.メラニン生合成の過程で必要な酵素はチロシナーゼだけと考えられていた。 メラニン合成の研究が進むにつれ.メラノサイトでのメラニン合成に関連する物質が他にも存在することが分かってきた。 TPRl（DHIcAオキシダーゼ）とTRP2（ドーパクロムインターカラーゼ）という2つのチロシナーゼ関連タンパク質が.メラニン合成に重要な役割を担っています。 チロシナーゼによるメラニン合成の補助的な役割に加え.他の異なる種類の色素の合成にも重要な役割を担っています。
（2）メラノサイトが制御するシグナル伝達経路。 塩基性線維芽細胞増殖因子.肝細胞増殖因子/拡散因子.エンドセリンなど多くのサイトカインがin vitroでメラノサイトの増殖を促進し.一部はチロシナーゼ活性を刺激して高色素化メラノサイトになる。 これらの因子は.メラノサイト膜表面の受容体を介して細胞内に入り.下流のシグナル伝達によって対応する標的を制御し.タンパク質を中心とした細胞物質のリン酸化や脱リン酸化を引き起こし.メラノサイトの増殖や分化に調節的役割を果たすと考えられます。
3.外来因子の影響
紫外線は.人体が長時間さらされる外的刺激であり.ヒトのメラノサイトの増殖や皮膚の色素沈着を増加させる主な生理的刺激となる。 皮膚の黒化は.主に中波・長波の紫外線（UvB.UvA）によって引き起こされ.メラノサイトの増殖を引き起こし.メラニン生成を促進し.皮膚の色素沈着をもたらすことがあります。
美白剤の美白メカニズム
メラニン産生抑制のメカニズムについては.細胞内抑制.細胞外抑制.外部補助因子制御にまとめることができる。
（a）メラノサイトの細胞内抑制
メラニン生成の生化学的プロセスは現在比較的よく研究されており.高活性銅イオン（Cu2+）を含むチロシナーゼの作用によりチロシンが酸化されて3，4–ヒドロキシフェニルアラニン（ドーパ）に生成.チロシナーゼによりドーパキノンに酸化.さらに酸化されて5，6aジヒドロキシインドール.重合の後.メラニンができると考えられている これがチロシナーゼによってドーパキノンに酸化され.さらに5,6ジヒドロキシインドールに酸化され.これが重合してメラニンが生成されます。 以上からわかるように.メラノサイト移植におけるメラニン生成は.いくつかの経路を経て達成されることになります。
1.メラニン生成過程に必要な各種酵素の直接制御・阻害
メラニン生成は主にメラノサイト内で起こるため.メラノサイト内でのメラニン生成のメカニズムに関する研究により.メラノサイト内の4つの酵素.チロシナーゼ.ドーパクロムインターカラーゼ（TRP-2）.パーオキダーゼ.DI-ICA 酸化酵素（TRP-1）（チロシナーゼ活性を安定化させるもので.ヒトのチロシナーゼとラットやキノコなどのチロシナーゼを区別するもの）は単独または共同で作用します。 そして.真の美白を実現するためには.複数のメラニン生成酵素を抑制することが重要です。
（1）チロシナーゼの阻害 チロシナーゼは.モノフェノール類の水酸化によるo-ジヒドロキシ化合物と.o-ジフラクションの酸化によるo-ジベンゾキノンという2種類の反応を触媒する酸化還元酵素系のポリフェノールオキシダーゼである。 これらの反応にはいずれも酸素ラジカルが関与しており.チロシナーゼはメラニン生成過程の主要な律速酵素であり.酵素活性の大きさがメラニン生成量を決定しています。 現在.化粧品市場に出回っている美白化粧品のほぼ大半は.チロシナーゼ阻害剤をベースとしており.この種の化合物は毎年.急速なスピードで新規に発見されています。 これらの化合物は.阻害のメカニズムによって.以下の2つのグループに大別されます。
①チロシナーゼの破壊的阻害（チロシナーゼの活性部位を破壊すること）。 いわゆるチロシナーゼの破壊的阻害とは.チロシナーゼを直接修飾・改質することで.チロシナーゼがメラニン前駆体であるチロシンに対する作用を失い.メラニン生成抑制の目的を達成できる物質でもあります。 現在.この阻害剤の研究開発は.主にCu2+などのチロシナーゼの活性部位を破壊するものに限られています。 そのため.安全で効率的なCu2+錯化剤の探索がこの分野のホットな研究課題となっています
②チロシナーゼの非破壊的阻害。 いわゆるチロシナーゼの非破壊的阻害とは.チロシナーゼそのものに手を加えたり改造したりするのではなく.チロシナーゼの生合成を阻害したり.チロシナーゼの作用基質を置き換えたりすることによってメラニン生成抑制の目的を達成することをいう。
一般的な使用メカニズムにより.チロシナーゼ合成阻害剤.チロシナーゼ糖鎖形成阻害剤.チロシナーゼ作用基質置換剤の3種類があります。 メラニン生合成におけるチロシナーゼの基質はチロシンであることから.チロシンと競合するチロシナーゼ基質の探索もメラニン生成抑制に有効である。
（2）ドーパクロムインターカラーゼの阻害
ドーパクロムインターカラーゼは.作用する基質の転位を誘導し.基質の特定の異性体.ひいては別のメラニンを生成することを作用機序とするチロシナーゼ関連タンパク質である。 すなわち.ドーパ色素が自発的に脱炭酸・転位して5,6-ヒドロキシインドール（DHI）を生成するのに対し.メラノサイト内のドーパ色素の一部は.ドーパ色素インターカラーゼの存在により5,6-ヒドロキシインドール2カルボン酸（DHICA）に転位して生成します。 したがって.この酵素は主に5.6-ジヒドロキシインドール-2-カルボン酸の生成速度を調節し.それによって生成されるメラニン分子のサイズ.構造およびタイプに影響を与える。 現在.酵素の阻害は.酵素の基質となる物質を探し.本来のメラニン生成基質と競合することでメラニン生合成経路を混乱させ.メラニン阻害を実現する競合プロセスである。 ドーパクロムのインターカレーション阻害剤に関する研究は少ない。 5,6.ジヒドロキシインドール-2-カルボン酸とその誘導体である5-ヒドロキシインドール-2-カルボン酸やインドール-2-カルボン酸はドーパ色素交換酵素を阻害できることが分かっているが.カルボキシル基がインドール環の3位にある場合.例えば.L-tryptophan.インドール_3-カルボン酸.インドール3酢酸.インドール しかし.L-トリプトファン.インドール-3-カルボン酸.インドール-3-酢酸.インドール-3-酪酸など.これらの化合物のカルボキシル基がインドール環の3位にある場合.ドーパクロムインターカラーゼの阻害効果は極めて低くなります。 このことから.インドールの適切な位置にカルボキシル基がある場合にのみ.ドーパクロムインターカラーゼの本来の基質と競合して酵素の基質となり.メラニン生成を断ち.メラニン生成抑制剤として作用することがわかります。 所属する2つの酵素の他に.DHICAオキシダーゼ（TPR.1）.ペルオキシダーゼがあり.『この2つの酵素の阻害機構は現在あまり研究されておらず.関連阻害剤の開発も報告されていない。
2.メラノサイトの選択的破壊によるメラニン顆粒の形成阻害と構造変化
メラノサイトの機能状態は.皮膚服の色合いに影響を与えることがあります。 メラニン生成を阻害するもう一つの方法は.メラノサイトの毒性を引き起こすことによるメラノサイトの機能破壊である。 メラノサイトの破壊のメカニズムは.作用物質によって異なる。 ハイドロキノンは.皮膚の色素沈着剤として古くから臨床的に使用されています。 しかし.色素沈着の正確なメカニズムはまだよく分かっていない。 ハイドロキノンはチロシンそのものよりもチロシナーゼの基質として適しており.その色素沈着のメカニズムはチロシナーゼ活性の競合的阻害に関係しているのではないかという見解と.ハイドロキノンの色素沈着は本質的にチロシナーゼによる細胞毒性効果であるという別の見解がある。 ハイドロキノン分子は小さく.色素細胞のメラノソームに容易に拡散し.メラニン生成経路の1つ以上のステップをブロックすることができます。同時に.ハイドロキノンはチロシナーゼの作用で毒性のあるセミキノンベース物質に酸化され.細胞膜脂質の過酸化.細胞膜型構造の破壊.細胞死を引き起こすことがあります。 専門家は.ハイドロキノンの濃度によって脱色効果のメカニズムが異なり.低濃度ではチロシナーゼの活性阻害が.高濃度では細胞毒性が主な要因になると考えています。 褐色モルモットの皮膚に5％ハイドロキノン製剤を毎日皮膚背側に局所塗布し.皮膚の色素沈着は8～10日で肉眼で確認でき.14～20日で最も顕著となり.3週間後の皮膚組織生検では.ステージ3および4のメラニン小胞を持つメラノサイトが著しく減少し.細胞期の膜構造の多くが破壊され空洞化した。
アゼライン酸は天然由来のジカルボン酸で.異常に活性化したメラノサイトに選択的に作用し.チロシナーゼ蛋白の合成を阻害するが.機能しているメラノサイトにはあまり効果がない。20%のアゼライン酸は296のハイドロキノンより皮膚の色素沈着が良く.皮膚刺激や光毒性も稀である。 最近.アゼライン酸がin vitroの培養マウスまたはヒトメラノーマ細胞に対して抗増殖作用を有することが判明した。 この抗増殖作用は.アゼライン酸がミトコンドリアの電子輸送鎖やDNA合成の律速酵素（リボヌクレオチド還元酵素）を阻害することに関連していると推測されています。
3.ドーパキノンの還元作用
還元剤は.メラノサイトにおけるチロシンの代謝に関与し.チロシンのメラニンへの変換を抑え.メラニン生成を抑制する目的を達成することができます。 in vitroで培養したヒトメラノサイトに0.05~0.5mmol/Lのアスコルビン酸を添加すると.72時間.チロシナーゼ活性の用量依存的な低下は認められなかったが.メラニン生成は著しく阻害され.これはアスコルビン酸がドーパとドーパキノンの自動酸化を抑制したものと推定される。 このような還元剤はメラニン中間体の還元剤として働くため.チロシン／ドーパからメラニンに至る過程の様々なポイントで酸化的な連鎖反応を阻害する。
(ii) 細胞外からのメラノサイトの抑制
メラニン形成は.メラノサイトの細胞内行動の結果だけでなく.細胞外物質の作用の結果でもある。 エンドセリンはメラニン生成のシグナル伝達経路における重要なシグナル伝達分子であり.エンドセリンの阻害はメラニン生成を抑制する。 エンドセリンは21個のアミノ酸からなるペプチドで.そのうちエンドセリン-1（ET-1）.エンドセリン-2（ET-2）.エンドセリン-3（ET-3）はいずれも単離されている。 ヒトの血管系におけるエンドセリン濃度の上昇は.高血圧や糖尿病などの血液に関わる様々な疾患の素因となることが知られています。 また.エンドセリンIとエンドセリンIIは.メラニンの生成に不可欠な2つの細胞外物質であることが分かっており.この2つの物質の阻害は.現在.美白化粧品の分野におけるもう一つの研究方向となっています。 また.これらの物質の生成・阻害を利用した阻害剤の開発・応用も進められています。
（3）環境因子の影響
1.メラニンの代謝経路の阻害・制御
美白有効物質は.メラニン粒子のケラチン形成細胞への移動を阻害したり.ケラチン形成細胞から角質層への移動を促進したりして.角質層を柔らかくし.角質層の脱落を促進することによって美白効果を得る。 これらの物質には.主にフルーツ酸.ケラチナーゼ.ポリビニルアルコールが含まれています。 フルーツ酸は.角質層を柔らかくする力が強く.古い角質を剥がし.キメの細かいツヤのある肌にすることができます。 フルーツ酸は.メラニンを含むケラチノサイトの脱落を促進し.新たに形成されるケラチノサイトのメラニン含有量を少なくすることから.主に美白効果があると考えられています。 ほとんどの美容製品はフルーツ酸を配合しており.他の美白成分と複合的に使用されることが多い。 天然フルーツ酸の中には.乳酸.リンゴ酸.サリチル酸とその誘導体があります。 研究により.L a乳酸のチロシナーゼ阻害率はVcリン酸マグネシウムよりも優れていることが分かっています。a型フルーツ酸はいずれも軽い皮膚刺激がありますが.b型フルーツ酸は刺激が少ないため.低刺激なB型フルーツ酸が開発の大きな方向となっています。
2.UVBに対する防御力.フリーラジカルに対する抵抗力
UVBが肌に与える影響の違いは3つのゾーンに分けられます：
①VAゾーン UVBの波長は320~400nmで.日焼けゾーンとも呼ばれ.真皮まで透過する能力があり.強い透過力とゆっくり長く作用するという特徴を持っている。
肌の黒ずみの原因は外来性のものです。 紫外線の刺激によってメラノサイトが増殖・分化し.チロシナーゼ活性が活性化され.フリーラジカルが酸化されるのですが.特にUVB光はその強度が強い。 UVBの短波長・高エネルギーのため.UVBを吸収する多くの物質の分子は電子励起状態を形成しやすく.そのような励起状態の分子は一連の光物理過程と光化学反応を引き起こすことができ.日焼け止め効果の基礎を持たせることができます。
V. いくつかの美白化粧品素材とその美白メカニズム
胎盤加水分解物.肝臓加水分解物.臍帯加水分解物.卵黄エキスなどのチロシナーゼ活性を調節する有効な物質は.シミ取り化粧品.例えば上記胎盤加水分解物を用いたフランスSD I 500シリーズの抗老化化粧品に用いられてきた。 また.グルタチオン.トラギク酸.アルブチン.ビタミンC.L-ヘミリン酸.藻類多糖類などのメラニン生成経路を変化させる物質も茶しぶの治療に使用することができる。 近年.日本や米国では.バイオエンジニアリング技術を駆使して.抗メラノサイトホルモンの効果を持つメラノサイトホルモン阻害因子（M1F）を開発し.局所の色素沈着を抑え.色素沈着の形成を防ぐことができるようになりました。
1.スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）
老化のフリーラジカル理論によると.フリーラジカルによる皮膚へのダメージは.皮膚の老化プロセスの重要な要因であると言われています。 体内で生成されたフリーラジカルは.脂肪酸と相互作用してプロ＝アルデヒドなどの物質を生成し.細胞膜上のタンパク質などと作用して皮膚にリポフスチン沈着を形成し.様々な変色となります。 また.フリーラジカルは.表皮のコラーゲン繊維や弾性繊維を架橋させ.変性してもろくなり.弾力性を失わせる原因となります。 SODはスーパーオキシドアニオンのフリーラジカルを効果的に捕捉するもので.現在化粧品に使用されています。
また.SODはスーパーオキシドアニオンフリーラジカルを消去する働きがあり.現在化粧品に使用されています。
2.アルブチン
アルブチンは植物から分離された天然の活性物質で.梨の葉に含まれています。j 美白剤としてのアルブチンの特許は多数あり.化学名は4-hydroxyphenyl-β-bubioglucosideですが.天然植物エキスとしてはより一般的なものです。 アルブチンは.皮膚細胞のチロシナーゼ酵素を効果的に阻害することができるので.皮膚の色素沈着を著しく減少させ.色素沈着やそばかすを取り除くことができ.美肌以来剤として化粧品に広く使用されています。
3.ビタミン類
化粧品に使用されるビタミン類は.主にビタミンA.C.E.パンテノールなどがあります。
ビタミンAは.皮膚の正常な発育だけでなく.骨.腺.歯.爪.髪の成長と維持にも必要な.正常なコンディショニング剤と見なすことができます。 ビタミンAは皮膚から吸収され.皮膚の表皮細胞を活性化し.コリピッドの合成を変化させ.調節します。皮膚を柔らかくふっくらとさせ.皮膚のバリア機能を向上させ.主にスキンケア製品に使用されます。 ビタミンAは.紫外線による過酸化や肌の褐変から守り.軽減し.肌の潤いを向上させます。
ビタミンCは.生体内の酸化と還元.細胞呼吸に重要な役割を果たし.アミノ酸の代謝.神経伝達物質のコラーゲンや組織の細胞間マトリックスの合成に関与しています。 ビタミンCはメラニンの沈着を抑制し.安定で皮膚に吸収されやすい高度脂肪酸とリン酸エステルとして開発され.その誘導体は主にシワ.老化防止.美白のスキンケア化粧品に使用されています。 ビタミンEは.フリーラジカルスカベンジャーとしての効能だけでなく.励起状態の酸素原子そのものにアクセスできるため.酸化による細胞膜の損傷を防ぎ.細胞膜を安定化させます。 ビタミンEは.日焼け止め.アンチエイジングのためのメイクアップクリスタル.ヘアケア.バイオケミカル製品に.ビタミンAやCと一緒に使用されることが多くなっています。
パンテノールはプロビタミンB5として知られ.今日化粧品によく使用されているビタミン前駆体です。 プロビタミンB5が体内に吸収された後.プロビタミンBはアルコール脱水素酵素の作用でパントテン酸に定量的に変換されることができます。 生体内では.パントテン酸を前駆体としてコエンザイムAが合成され.コエンザイムAは生体内の多くの化学プロセスで重要な役割を担っています。 皮膚は高濃度のコエンザイムAを必要とし.外用することで筋肉の治癒と回復を助け.プロビタミンB5はアメリカやヨーロッパの皮膚科医市場でより支配的な成分となっています。 上層の形成を促進するために壊疽かゆみを鎮め.皮膚の損傷を癒し.湿疹.日焼け.虫さされ.乳児おむつかぶれに効果があり.いくつかの解毒作用と他の添加物の刺激性を緩和する効果がある 主にスキンケア化粧品やヘアケア化粧品のコンディショニング剤として使用されています。
4.プラセンタエキス
プラセンタエキスには.約10種類の水溶性ビタミン.約16種類のアミノ酸.約10種類のミネラルが含まれています。 プラセンタエキスは主に.肌の家賃褐色.小皺.メラニン生成.汗ジミ.そばかす.しもやけなどを防ぐために.多くの種類のスキンケア製品に使われています。しかし動物器官のエキスとして.より生物学的活性と敏感で簡単に失活されます。
5.トリック酸
トリック酸はトレチノインとも呼ばれ.ピロン系の化合物の1つです。 メラニン合成阻害の原理は.反応中のCu2+と結合してチロシナーゼ上でのCu2+の活性化を阻止したり.酵素と役割を競合して阻害効果を発揮するものである。 過去10年間.多くの海外の研究試験の結果.トリック酸はヒトの皮膚におけるメラニンの生成を強く抑制する効果があり.安全で毒性がなく.白斑の後遺症が発生せず.シミ.そばかす.色素沈着の治療に有効であることが確認されています。
6.エンドセリンアンタゴニスト
エンドセリン（ET-1）は.ヒト表皮のアポトーシス促進棘の一種であり.ヒトメラノサイトのメラニン生成物質であることが知られている。 八谷らは.O.エンドセリン変換酵素（α-ECE）がヒトのケラチノサイトがET-1を分泌するのを防ぎ.UVB照射に抵抗してメラニン形成を抑制することを発見した。