I. 概要
進行性乳がん患者における骨転移の発生率は65～75％であり.そのうち初発の骨転移は27～50％である。 骨痛や骨損傷などの骨関連事象（SRE）は.乳がんによる骨転移の代表的な合併症であり.患者さんのQOLに重大な影響を及ぼします。
臨床試験におけるSREの定義は.骨痛の増加または新たな骨痛.病的骨折（椎体骨折.非椎体骨折）.椎体圧迫または変形.脊髄圧迫.放射線治療後の症状（骨痛または病的骨折や脊髄圧迫の予防による）.高カルシウム血症とされています。 これらは.患者さんの自律的な動作能力やQOL（クオリティ・オブ・ライフ）に影響を与える主な要因です。
骨転移の診断方法
骨転移の初期スクリーニングには.骨放射性核種スキャン（ECT）が最もよく使われる方法です。 高感度.骨代謝異常巣の早期発見.全身撮影などの利点があります。 しかし.特異性が低く.骨形成性病変や溶骨性病変を示さない.骨破壊の程度を示さないという欠点がある。
骨髄異形成療法は.骨痛.病的骨折.アルカリフォスファターゼ上昇.高カルシウム血症を伴う乳癌のルーチン一次スクリーニング.および局所進行乳癌（T3N1M0以上）と再発転移性乳癌患者のルーチンスクリーニングに推奨されます。
骨転移の画像診断には.主に骨のX線検査.CT検査.磁気共鳴画像装置（MRI）が用いられます。 骨のECT検査に異常がある患者さんでは.骨転移が疑われる場合.X線.CT.MRIを行い.骨破壊の有無や骨の安定性を把握する必要があります。
X線検査は骨転移の診断の基本的な方法であり.視覚的で特異性が高いという利点がありますが.感度が低いという欠点もあります。 X線やCTは.骨転移の治療効果を評価するために使用することができます。
MRI検査は骨転移の診断において感度が高く.病変の浸潤の程度を示すが.CTに比べると特異性は低い。脊髄の圧迫の有無や脊椎の安定性の把握.骨転移に対する手術や放射線治療の適応の把握に脊椎のMRIが重要であるが.骨転移の診断にはMRI検査が必須である。 しかし.MRIの特殊な撮像原理により偽陽性が生じるため.MRIの異常だけでは骨転移を診断することはできません。
陽電子放射型コンピュータ断層撮影法（PET/CT）は.臨床的に早期の段階で骨転移の異常信号を高い感度と特異性で検出することができます。 しかし.骨転移の診断におけるPET/CTの価値は.さらなる研究が必要であり.臨床の場でルーチンに推奨されるものではない.と委員会は考えている。
骨生検は.乳がんによる骨転移の診断のためのゴールドスタンダードです。 臨床的に疑わしい骨転移の確定病理診断には.特に軟部組織転移や内臓転移を伴わない孤立性骨病変の穿刺生検を行う必要がある。
骨代謝の生化学的指標は.診断の指標となるだけでなく.治療過程の動的検査に用いられることもあるが.現在のところ.骨転移の診断方法あるいは臨床ルーチンとして推奨されるものではない。
結論として，乳癌骨転移の臨床診断には，ECTは一次スクリーニング検査として，X線とCTは骨破壊の存在を明らかにし，MRIは骨転移が周辺組織，特に脊椎の安定性に与える影響を把握するのに役立ち，PET/CTの価値はさらに検討を要すると思われる．
乳癌骨転移の臨床症状について
治療後の溶骨性病変の修復が.過剰な石灰化による骨形成性変化と誤診されることがある。
乳がんの骨転移の特徴として.痛みを伴う骨転移は患者さんのQOLに深刻な影響を与えますが.骨転移自体は一般的に直接生命を脅かすものではないこと.有効な治療法が多くあり.内臓転移を併発していない患者さんは比較的生存期間が長いことなどが挙げられます。
IV. 骨転移の治療
(I) 治療の目的
乳がんの骨転移に対する包括的な治療の主な目的は
(1)SREの予防と治療。
(2)痛みを和らげるため。
(3) 機能を回復し.生活の質を向上させること。
(4) 腫瘍の進行を抑制し.生存期間を延長させること。
(ii) 治療法の選択肢
乳がんの骨転移はすでに全身疾患であり.治療法には以下のような選択肢があります。
(1) 化学療法と標的療法
(2)ビスフォスフォネート療法。
(3)手術
(4) 放射線治療
(5)鎮痛剤.内分泌療法などの支持療法。 医師は.患者さんの特定の状態に基づき.個別かつ包括的な治療計画を立てる必要があります。
(iii) 治療の原則
再発転移病巣としての乳がん骨転移は.全身療法を主体とし.分類療法の原則に従って.化学療法.内分泌療法.分子標的療法を選択する必要があります。 ビスフォスフォネートを含む骨修飾薬は.SREの予防と治療の基本的な治療法となっています。合理的な局所治療は.骨転移の症状をよりよくコントロールすることができ.そのうち手術は単一の骨転移に対する積極的な治療法であり.放射線治療は有効な局所治療法です。
再発転移性乳癌に対する全身療法の選択は.患者さんの腫瘍組織のホルモン受容体の状態［エストロゲン受容体／プロゲステロン受容体（ER／PR）］.ヒト上皮成長因子受容体2（HER-2）の結果.年齢.月経の状態.疾患の進行率によって決まります。 原則として.進行が緩やかなホルモン反応性乳がん患者には内分泌療法を.病勢進行の早い再発転移患者には化学療法を.HER-2過剰発現患者にはトラスツズマブやラパチニブなどの抗HER-2薬を検討することが望ましいとされています。
緩徐に進行する再発転移性乳癌の特徴。
(1) 原発及び/又は再発転移巣において.ER陽性及び/又はPR陽性の腫瘍組織であること。
(2) 術後無病生存期間が長い再発転移例（例：術後2年経過後の再発転移例）。
(3) 軟部組織および骨転移のみ.または重大な症状を伴わない内臓転移（例：非拡散性肺転移.肝転移.その他の内臓転移で.腫瘍の負荷が緩やかで生命を脅かさないもの）。
ホルモン反応性乳癌の場合.内分泌療法が有効である可能性に基づいて内分泌療法に適した患者と定義されるべきで.以下の条件のうち1つ以上が満たされた場合.内分泌療法が有効であると考えられる：原発巣および/または再発転移巣におけるERおよび/またはPR陽性.高齢者.術後の無病期間が長い.内分泌療法で過去に有効性があった。
(iv) 内分泌療法.化学療法
内分泌療法：乳癌の骨転移は生命を直接脅かすものではなく.内臓転移を併発していない患者さんは比較的生存期間が長いため.不必要な併用化学療法はできるだけ避けるべきとされています。 進行乳癌の患者さんでは.治療後6ヶ月以上病勢が安定している患者さんは.臨床的寛解（CR＋PR）と同じ生存期間であることから.治療後長期間病勢が安定している場合には.臨床的有用性があると考えるべきでしょう。 内分泌療法は長期間の使用に適しているため.できるだけ治療期間を長くして病気のコントロールを長持ちさせることが可能です。
閉経後再発転移性乳癌に対する内分泌療法の第一選択薬は.アナストロゾール.レトロゾール.エキセメスタンなどの第三世代アロマターゼ阻害薬（AI）で.TAMアジュバント療法が無効の場合はAIが望ましく.AIアジュバント療法が無効の患者には.非ステロイド性AI療法の無効に対するステロイド性AI.フルベストラントを投与することが可能である をエベロリムスとの併用で投与しています。
閉経前の患者さんには化学療法を行うこともできますが.内分泌療法が適している患者さんでは.化学療法を選択するよりも内分泌療法の方が寛解までの期間が長く.QOLも良いため.内分泌療法を優先する戦略が望ましいとされています。 閉経前患者は.卵巣機能抑制を基本に閉経後患者と同様の戦略をとることができ.卵巣機能抑制とAIを併用することが望ましいとされています。
2.化学療法：ER.PR 陰性.術後無病期間が短い.病勢進行が速い.内臓転移を合併している.内分泌療法に反応しないなどの乳癌骨転移患者には.化学療法を検討すること。 転移性乳癌の化学療法に推奨される薬剤は.アントラサイクリン系薬剤.パクリタキセル.カベルゴリン.ビンクリスチン.ゲムシタビンなどである。
アントラサイクリンとシクロホスファミドの併用療法（AC）.アントラサイクリンとパクリタキセルの併用療法（AT）.カベルゴリンとドセタキセルの併用療法（XT）.ゲムシタビンとパクリタキセルの併用療法（GT）が用意されています。 内分泌療法のみで化学療法を行わないアジュバント治療を受けた患者さんは.ACレジメンを選択することができます。 アントラサイクリンとパクリタキセルのアジュバント化学療法が無効だった患者さんなどは.ATレジメンを選択することができます。
アジュバントアンスラサイクリン療法が無効であった患者。 選択肢としては.XTレジメンとGTレジメンがあります。 パクリタキセル療法が無効で.標準的なレジメンが推奨されていない患者さんでは.cabitabine.vincristine.gemcitabine.白金などの薬剤を単剤または化学療法との併用で検討することができます。 併用化学療法が有効な患者さんには.維持療法を検討することもあります。 しかし.骨転移のみの患者さんには.できるだけ併用化学療法は行いません。
(v) 放射線治療
放射線治療は.乳がんの骨転移に対する緩和治療として有効な方法です。 骨転移患者に対する放射線治療の目的は.腫瘍患者の生存期間内に骨転移病巣によってもたらされる症状や機能障害を予防・緩和することである。 骨痛は骨転移の一般的な症状であり.患者さんのQOLや運動能力に影響を与える主な原因の一つです。 脊椎や大腿骨などの体重がかかる部位の病的骨折のリスクは約30％です。 病理学的骨折は.患者の質と生存期間に大きく影響する。
乳がんの骨転移に対する放射線治療の主な役割は.骨の痛みを和らげ.病的骨折のリスクを軽減することであり.ビスフォスフォネートや分子標的薬などの抗腫瘍治療薬との併用により.治療効果を効果的に高めることができます。
骨転移の局所病巣に高エネルギー放射線を照射する外部照射は.骨転移の緩和治療として一般的で有効な方法である。 効果的な外部照射は.骨転移患者の50-80％で症状の緩和を.ほぼ1/3の患者で完全な緩和を達成し.様々な期間維持することができます。 外部照射の主な適応は.疼痛緩和や機能回復を目的とした症候性骨転移と.脊椎や大腿骨転移などの体重を支える骨転移に対する選択的予防的放射線治療です。
外部照射でよく使われる線量と分割方法は.40Gy/20F/4w, 30Gy/10F/2w, 20Gy/4F/2w, 23Gy/4F/3w, 8Gy/F, などである。 上記の分割投与レジメンで同様の症状緩和率を示す文献が多数あることから.骨転移の緩和的放射線治療として2週間以上の長期コースは.転移が重要臓器に隣接しており.正常組織の晩期反応を緩和するために比較的低い分割投与が望まれる場合を除いて.原則として推奨されません。
単発8Gy放射線治療レジメンは.分割照射に比べて治療費が著しく安いですが.再発症状に対して再照射が必要であり.分割照射に比べて放射線治療や病的骨折の発生率が高く.一般に運動や持ち上げが困難な進行した患者に適しているとされています。
定位放射線治療などの特殊な高線量放射線治療は.従来の放射線治療と比較して.線量の低下が早く.転移巣に隣接する重要な臓器をよりよく保護できるという利点がある。 そのため.主な適応症は脊髄転移であり.症状の再発により再治療が必要な患者さんにはより有利な治療法です。 精密な照射技術を応用するためには.より高度な身体固定の安定性と対象部位の合理的な外形が要求されるため.厳格な品質管理のもとで慎重に実施する必要があります。
骨転移に対する外科的治療.特に脊椎転移に対する骨盤形成術や椎体形成術は短期間で脊椎の安定性を高めることができ.緩和的放射線治療の禁忌ではないが.両者のタイミングについては十分な臨床データがないため.コンセンサスを形成することができない。
放射性核種治療は.一般に「内部照射」と呼ばれ.骨親和性の高いアイソトープ薬剤を静脈内投与し.骨転移巣に生体吸収された薬剤が崩壊することで抗腫瘍効果を発揮します。
放射性核種治療は一般に溶骨性病変の緩和に有効であり.骨転移が広範囲に分布し.症状のある部位に一つずつ外部照射を行うことが困難な患者に最も適している。 を使用しており.臨床上慎重に使用する必要がある。
放射線治療は症候性骨転移に対する重要な局所治療法ですが.放射線が抗腫瘍効果を発揮し.ある程度の骨修復が達成されて初めて症状の緩和が認められるため.ビスフォスフォネート療法に代わるものではありません。 また.明確な症状の緩和が得られない患者さんや.治療によって痛みが十分にコントロールできない患者さんには.3段階の原則に従って鎮痛剤を使用した治療が必要です。
(vi) 外科的治療
骨転移の外科治療の目的は.患者さんの生活の質を向上させることです。 整形外科手術の技術の進歩により.がん骨転移患者さんの骨強度低下.病的骨折.腫瘍による神経圧迫の問題を最大限に解決し.痛みの軽減や四肢機能の回復を図り.患者さんの生活の質を向上させることが可能です。
骨転移のある患者さんには.骨転移の早期発見のために注意深く経過観察し.病的骨折の可能性のある長骨に手術が必要かどうかを適切に判断し.骨折や半身不随になる前に有効な外科治療を行い.患者さんのQOLの向上に効果的につなげることが必要だと思います。
乳がんの骨転移に対する手術療法には.内固定術のみ.病巣除去＋内固定術.病巣除去＋人工関節置換術.脊髄圧迫後の除圧.脊椎安定性の再建などがあります。
固定療法は.乳がんの骨転移で病的骨折や脊髄圧迫による除圧があり.生存期間が3ヶ月以上と予想される患者さんの治療に選択的に考慮されることがあります。 乳がんによる骨転移で.大腿骨転移径が2.5cmを超える患者.大腿骨頸部からの骨転移.皮質破壊が50％以上の患者.予想生存期間が3ヶ月以上の患者には.予防的固定を選択的に検討することができる。 この委員会は.手術のタイミングを決定するために.整形外科医を適時に関与させることを推奨している。
外科的治療計画を立てる際に考慮すべき要素：放射線療法やホルモン療法に対する予測感度.作用発現までの時間.化学療法の腫瘍の種類と病期.病理学的骨折.脊髄圧迫.脊髄不安定症.難治性疼痛のリスク.3ヶ月以上の生存が見込まれる患者.手術や麻酔に耐える全身状態（KarnofskyスコアまたはBurchenalスコア）.良好な局所性 局所状態（軟部組織と骨）.孤立性骨転移／内臓転移の有無.転移の有無と転移が現れるまでの時間.術前のQOLの良さ。
(vii) 鎮痛剤
乳がん骨転移の痛みを和らげる方法としては.主に鎮痛剤の服用が挙げられます。 骨転移による疼痛に対する鎮痛薬は.WHOのスリーステップがん疼痛緩和ガイドラインに従うべきである：好ましい経口および非侵襲的投与経路.段階的投与.時間通りの投与.個別化.具体的な詳細への注意。
疼痛治療薬には.NSAIDs.オピオイド鎮痛薬.補助薬などがあります。
一般的に使用されるNSAIDsは.アセトアミノフェン.イブプロフェン.ジクロフェナクナトリウム.インドメタシン.ナプロキセン.セレコキシブ.クロノキシカムなどです。
一般的に使用されるオピオイド鎮痛薬には.モルヒネ徐放錠.フェンタニル経皮パッチ.オキシコドン徐放錠.モルヒネ即時放錠.コデイン.メタドンなどがあります。 ペチジンは癌性疼痛管理には使用しないでください。
併用薬としては.三環系抗うつ薬.抗けいれん薬.神経弛緩薬.グルココルチコイドなどがある。
痛みを伴う骨転移の疼痛管理は.非ステロイド性抗炎症薬が基本です。 鎮痛効果が得られない場合や中等度から重度の痛みが生じる場合は.オピオイド鎮痛薬の併用が推奨されます。 オピオイド徐放性製剤を適時投与できるよう選択することで.骨痛の持続的な緩和が容易になります。 しかし.痛みを伴う骨転移の患者さんの約63%は.継続的な慢性痛に加え.突然の発症（フレアアップ）であると言われています。
突然の痛みが頻繁に起こる患者さんには.鎮痛剤を定期的に増量することで緩和が期待できます。 少数の患者さんでは.鎮痛剤を定期的に増量しても痛みをコントロールできない場合や.耐え難い副作用のために鎮痛剤を定期的に増量しても痛みをコントロールできない場合があります。 突発性疼痛に対する主な対処法は.速効性または短時間作用型の鎮痛剤を通常1日量の5～10%で単回投与する方法です。
難治性の突発性疼痛患者に対しては.患者管理下での薬物圧送を考慮することがある。 神経障害性疼痛の場合は.病態に応じて補助的な薬剤を選択する必要があります。 例えば.灼熱痛や痙攣痛にはアミトリプチリン.ノルトリプチリン.ドキセピンなどの三環系抗うつ剤を.電撃様痛や射出痛にはガバペンチン.カルバマゼピンなどの抗けいれん剤を併用しても良い。 鎮痛剤は.ビスフォスフォネートや放射線治療と併用することができます。
V. 乳癌に対する骨代謝改善薬の臨床応用に関する専門家のコンセンサス
(I) ビスフォスフォネートの共通性と個別性
1.動作原理
ビスフォスフォネートは.ピロフォスフォネート分子の安定な類似体である。 破骨細胞は.ミネラル化した骨基質に集まった後.酵素による加水分解で骨吸収を起こすが.ビスフォスフォネートは.破骨細胞を介した骨吸収を抑制するほか.破骨細胞の成熟抑制.成熟破骨細胞の機能抑制.骨吸収部位の破骨細胞の集合抑制.腫瘍細胞の拡散・侵入・骨基質への付着抑制などの作用があるという。
2.効能・効果
(1) 高カルシウム血症
(2) 骨の痛み
(3)SREの治療と予防。
SRE は.乳がん骨転移患者の QOL に重大な影響を与えるものであり.病的骨折.脊髄圧迫.骨痛緩和や病的骨折・脊髄圧迫の予防・治療のための放射線治療.骨格手術.骨痛治療のための抗がん剤レジメンの変更.悪性腫瘍による高カルシウム血症などが含まれます。 現在.乳がん骨転移に対する骨修飾薬の使用は.主にSREの治療と予防.抗腫瘍療法誘発性骨量減少（CTIBL）の減少.骨密度（BMD）の増加を目的としています。
ビスフォスフォネートは.乳がんの骨転移の治療に有効であることが臨床試験で証明されています。 英国国立臨床推奨研究所（NICE）の推奨により.進行乳がんの骨合併症の治療薬として広く使用されるようになりました。 そして.その後の臨床研究により.ビスフォスフォネートが乳がんの骨転移を有する患者さんのSREの発生を予防することが実証されました。
したがって.乳癌骨転移の場合.予想生存期間が3ヶ月以上.クレアチニンが3.0mg/dl未満であれば.治療に必要な化学療法やホルモン療法とともに.ビスフォスフォネートを速やかに投与する必要があります。
3.臨床的な用法・用量：ビスフォスフォネートは.化学構造上.中心の炭素原子に結合する側鎖が異なり.臨床的な活性や効能が異なる。
ビスフォスフォネートの第一世代は.30年前に臨床使用を開始したクロドロネート二ナトリウムに代表されます。 用法・用量：現在.クロドロネート二ナトリウムには静注用と経口用の2種類があり.経口用は在宅での投与や経口化学療法剤・内分泌療法剤との併用に便利な剤形となっています。
また.臨床的には.クロドロネート二ナトリウム400mg/日を3日間静脈内投与した後.クロドロネート二ナトリウム1600mg/日を3～4週間経口投与するサイクルが可能である。 クロドロン酸二ナトリウムは主に腎臓から排出されるため.クロドロン酸二ナトリウム投与中は十分な水分摂取を維持することが重要です。 クロドロン酸二ナトリウムカプセルは.丸ごと飲み込んでください。 いかなる場合においても.クロドロネートは.カルシウムまたは他の2価の陽イオンを含む牛乳.食物または医薬品と一緒に服用してはならない。これらの物質は.クロドロネートの吸収を低下させるからである。
第二世代は窒素含有ビスフォスフォネートです。 これらにはパミドロン酸二ナトリウムやアレンドロン酸が含まれ.これらはin vitroで第一世代の薬剤よりも骨吸収を抑制する活性が高い。 用法・用量：パミドロネートとして1回60～90mgを3～4週間ごとに2時間以上かけて静脈内投与する。
第3世代は.複素環構造を持つ含窒素ビスフォスフォネートのゾレドロン酸と.環状構造を持たない含窒素薬のイバンドロン酸からなり.第2世代よりさらに強度と有効性を向上させています。 用法・用量：ゾレドロン酸4mgを3～4週間ごとに15分以上かけて静脈内投与する。 Ibandronate 6 mgを15分以上かけて3～4週間ごとに静脈内投与。
(1) 転移性骨疾患に対するイバンドロン酸：通常.3～4週ごとに6 mgを15分以上かけて点滴静注する。
(2) イバンドロン酸のローディング用量：イバンドロン酸のローディング用量は.転移性骨痛を速やかに緩和するものであり.6mg/日を3日間投与した後.6mg/日を3～4週間間隔で投与する。
現在.イバンドロン酸には静注用6mgと経口用50mgの2種類があり.経口用は家庭での使用に便利で.経口化学療法剤.内分泌療法剤との併用が可能です。
(ii)骨調整薬の適応と使用時期
ビスフォスフォネート治療が必要な骨転移のある患者さんには.デノスマブ（Denosumab）120mgを4週間隔で皮下投与することも検討できるとする無作為化臨床試験が1件あります。 皮下注射の利便性と.治療中の腎機能の定期的なモニタリングが不要なことから.デノスマブは骨転移を有する患者さんに新しい治療選択肢を提供します。 現在.中国本土で臨床試験を実施中です。
各骨補填剤は.他の種類の骨補填剤と併用してはならない。
(骨代謝改善薬の使用方法と注意点
1.ビスフォスフォネートを使用する前に.患者の血清電解質レベルを検査する必要があり.血中クレアチニン.血清カルシウム.リン酸.マグネシウムなどの指標に注目する。
第1世代のクロドロネート.第2世代のパミドロネート.第3世代のゾレドロン酸.イバンドロネートは.いずれも乳がんの骨転移の治療に有用で.高カルシウム血症.骨痛.SREの予防と治療に使用できることが臨床研究により示されています。第3世代のビスフォスフォネートであるゾレドロン酸.イバンドロネートはより有効で低毒性.使いやすいという利点を持っていることが臨床研究で示されています。
薬物療法の選択は.患者さんの全身状態や全体的な疾患プロファイル.同時進行の治療などを考慮する必要があります。 ゾレドロン酸やイバンドロン酸の静脈内投与は.点滴時間が短いという利点があります。
4.ビスフォスフォネートは.放射線療法.化学療法.内分泌療法.鎮痛剤と併用することができます。
5.ビスフォスフォネートの長期投与には.カルシウム1200～1500mg/日.ビタミンD3 400～800IUの用量のカルシウムとビタミンDのサプリメントを毎日投与する必要があります。
6.軽度から中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス＞30ml/min）では投与量の調節は必要ないが.重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス≦30ml/min）では.各製品の説明に従って.投与量の調節や点滴の延長を行うこと。 クレアチニンクリアランスが30ml/min未満の患者または透析を受けている患者は.低カルシウム血症を防ぐため.デノスマブ投与中は注意深く観察する必要があります。
7.ビスフォスフォネート系薬剤の長期投与により.ごくまれに顎骨壊死を起こすことが報告されていることから.ビスフォスフォネート系薬剤使用前に口腔内検査を行い.適切な予防処置を行い.投与中は毎日の口腔清掃を行い.抜歯等の口腔手術はできる限り回避すること。 顎顔面骨が露出し.誘因なく治癒しない場合や.投薬中の口腔内操作の後に治癒しない場合は.早めに専門医に連絡し.治療を受けてください。
(iv) 投薬期間と投薬を中止する場合の適応症
1.投薬期間
転移性乳癌においてビスフォスフォネートは2年以上使用されていることが研究で証明されているため，臨床で推奨される使用期間は2年あるいはそれ以上でもよいが，患者の安全性と臨床的有用性に応じて妥当な使用期間を使用することである。
ビスフォスフォネートの推奨投与期間は.骨転移や骨量減少に対する治療の目的によって異なります。乳癌による骨転移の患者さんでは.3～4週間に1回の投与で2年間が臨床推奨期間ですが.臨床現場では安全かつ有効であれば継続使用を奨励すべきとされています。 乳がん患者におけるCTIBLによる骨量減少の予防には.5年間.1年に2回の投与が推奨されます。
骨転移を有する患者において.化学療法を中止した後もビスフォスフォネートが唯一の全身適用薬となることがあり.維持療法中は投与間隔が延長されることがある。
2.投与中止の適応症
(1)使用中にモニターされ.明らかにビスフォスフォネートに関連する有害事象。
(2) 治療中に腫瘍が悪化し.生命を脅かすような他臓器転移が発生した場合。
(3) 臨床医が必要と判断した場合。
(4)他の治療による骨疼痛の緩和は.本剤の投与中止の適応とはならないことに留意する必要がある。
(v) 骨の生化学的マーカーの役割
骨生化学マーカーは.骨転移時の骨吸収・形成速度を反映し.骨破壊と骨修復の程度を示すことができます。 研究により.治療前および治療中の骨マーカー（骨吸収マーカーであるI型コラーゲンN末端ペプチド（NTX）や骨形成マーカーである骨特異的アルカリホスファターゼ（BAP）の値など）が.骨転移を有する患者さんの予後と相関していることが示されています。
ゾレドロン酸による治療を受けた乳がん患者の2年生存データのレトロスペクティブ解析では.ゾレドロン酸治療3ヵ月後のベースラインでNTXの正常化が高い患者は.正常化しなかった患者よりも死亡リスクが低かったことから.ゾレドロン酸治療によるNTX正常化が患者の生存率を改善する可能性が示唆されました。 しかし.この結果は.さらなるプロスペクティブな無作為化臨床試験で確認される必要があります。 骨マーカーは現在.乳がんのビスフォスフォネート療法における参考指標として用いられており.パネルでは日常臨床での使用は推奨していません。
(vi) SRE発生後に薬剤を変更してSREの再発を防止するかどうかという問題
ホスホネート製剤の適用中に特定のSREが発現した場合（高カルシウム血症.骨手術.放射線治療）.臨床試験の観察的エンドポイントとして本剤を中止しますが.臨床現場では中止せず.継続投与することが望まれます。
ビスフォスフォネート治療中にSREが発生した場合.他のビスフォスフォネートへの切り替えが検討されることがあります。 乳癌骨転移患者（n=31）を対象とした第II相試験において.第1世代および第2世代のビスフォスフォネート系薬剤（クロドロネート.パミドロネート）による治療中にSREまたは骨転移の進行を認め.ゾレドロン酸に変更したところ.8週目に疼痛が有意に減少し（p<0. 001）.尿中NTX値が低い傾向にある（p=0. 008）ことがわかった。 しかし.スイッチングの有用性については.より多くの臨床試験で確認されるに至っていないと考えられる。
(vii) 抗腫瘍剤治療誘発性骨量（CTIBL）
CTIBLは臨床的に注目すべき問題で.化学療法.ホルモン療法.特に卵巣抑制療法やアロマターゼ阻害剤療法後に.あらゆる年齢の患者さんに発生する可能性があります。 米国臨床腫瘍学会（ASCO）の乳がん女性の骨の健康に関するガイドラインでは.すべての乳がん女性に骨粗鬆症のリスク評価を行うことを推奨しています。
高リスクの患者は.65歳以上.60-64歳だが以下の危険因子のいずれかを有する患者：骨粗鬆症の家族歴.体重70kg未満.外傷性でない骨折の経験または骨粗鬆症による病的骨折の他の危険因子.アロマターゼ阻害剤治療中の閉経後女性.早期閉経につながる可能性のある治療（化学療法.卵巣除神経）を受けている閉経前女性などです。
乳がん術後補助療法では.BMD スコア（T-Score）が-2.5 以下の場合はビスフォスフォネート治療を開始し.T-Score が -2.5 から -1.0 の場合はビスフォスフォネートの使用を検討し.T-Score が -1.0 以上の場合はビスフォスフォネートの使用は勧めない。 骨粗鬆症に対するビスフォスフォネートの使用は.骨転移の場合と同じではなく.3-6ヶ月ごとに使用し.治療後のBMDスコアの変化に応じて調整することが可能です。
Z-FAST.ZO-FAST.E_ZO_FASTという3つの大規模臨床試験では.乳がんにおける内分泌療法による骨量減少を防ぐためのゾレドロン酸の役割が検討されました。 その結果.レトロゾールのアジュバント治療を受けた患者さんにゾレドロン酸を早期に適用すると.遅れて適用した場合と比較して腰椎および股関節の骨密度が有意に増加したことから.乳がん患者さんにおけるアロマターゼ阻害剤治療と同時にゾレドロン酸4mgを6ヶ月毎に投与することがCTIBL予防に有効であることが示唆されました。
閉経前の乳がん女性を対象に.トリアムシノロンまたはアナストロゾールと併用して薬理学的卵巣除神経を行い.ゾレドロン酸（4mg/6ヶ月）を投与したABCSG-12試験では.5年間のフォローアップ時にゾレドロン酸が治療関連骨量の減少を予防する効果があることが示されました。 パネルの意見では.ゾレドロン酸は乳癌の内分泌療法に伴う骨量減少の予防のために考慮されるかもしれない.ということです。
(viii) 骨転移の予防におけるビスフォスフォネートの役割
In vitroの研究では.ビスフォスフォネートは抗腫瘍効果があり.ZO-FASTおよびABCSG-12の研究では.ゾレドロン酸の使用により骨転移のリスクが大幅に減少し.内臓転移の予防にも効果がある可能性が示唆されています。 しかし.ビスフォスフォネートの乳がん骨転移予防に関する臨床研究は現在も進行中であり.現在のところ臨床現場で骨転移の予防に推奨されているわけではありません。