薄層基底膜腎症の概要
薄層基底膜腎症は、1966年にMcConcilleらによって初めて報告された。1973年、Rogersらは、この疾患の患者における糸球体基底膜（GBM）のびまん性菲薄化を電子顕微鏡で観察し、この疾患の病理学的特徴を初めて明らかにした。 薄層基底膜腎症は、糸球体基底膜の菲薄化の組織学的症状と糸球体血尿の臨床的特徴を有する疾患群であるが、遺伝子変異を伴わない遺伝学的疾患である。 進行性腎障害の有無により良性または進行性、家族歴の有無により家族性または散発性に分類される。
本疾患の有病率は様々な報告があり、5％～9％と推定され、原発性無症候性血尿の約20％を占める。 本疾患は年齢に関係なく発症し、男女の発症率は同等である。 症例の多くは40歳未満で発症するが、80歳以上で発見された症例も報告されている。
原因
本疾患は通常常染色体優性遺伝であるが、近年常染色体劣性遺伝の家系も確認されている。 最近、Smeetsらは、常染色体2番染色体上に位置するCOL4A3およびCOL4A4も変異遺伝子であることを発見した。 なぜCOL4A3およびCOL4A4の変異が遺伝性進行性腎炎を引き起こすものもあれば、家族性良性血尿を引き起こすものもあるのかについては、まだ研究されていない。 グッドパスチャー症候群抗原に対する特異抗体を用いて本疾患のGBMを染色したところ、着色することができたという報告もあり、本疾患におけるIV型コラーゲンの変化は遺伝性進行性腎炎とは異なることが示唆されている。
分類
糸球体基底膜が薄くなり、家族歴があっても進行性の腎障害がない場合、この疾患は良性家族性薄層基底膜腎症、あるいは家族性良性血尿症と呼ばれ、その他は非進行性遺伝性腎炎と呼ばれる。 これは薄層基底膜腎症の最も一般的なタイプである。 薄層基底膜腎症は以下のように分けられる：
1.家族性薄基底膜腎症、良性家族性薄基底膜腎症、進行性薄基底膜腎症。
2.散発性薄基底膜腎症、良性薄基底膜腎症、進行性薄基底膜腎症。
症状
本疾患の臨床症状はオルポート症候群と類似している。 各種の薄い基底膜腎症で最も顕著な所見は顕微鏡的血尿である。 通常、血尿は小児期から始まり、成人期から始まる場合もある。 血尿は通常持続性であるが、一部の患者では間欠性であり、これらの患者では老年期まで持続するようである。 肉眼的血尿のエピソードはしばしば感染と関連している。 鼻血尿は上気道感染や激しい運動の後にみられる。 通常、患者には蛋白尿、浮腫、高血圧はなく、腎機能は常に正常である。
家族性良性血尿を含む薄い基底膜腎症の患者のほとんどは、著明な蛋白尿を認めない。
検査
1.臨床検査
血中補体、血漿蛋白電気泳動、抗核抗体、血小板数、尿素窒素、クレアチニンは正常である。 尿の赤血球顕微鏡検査では、糸球体腎炎性赤血球がさまざまな大きさと形態で認められ、約1/3の患者に赤血球尿細管パターンが認められる。 しかし、通常、明らかな蛋白尿やネフローゼ症候群の変化はみられない。
2.その他の補助検査
(1)光学顕微鏡検査 通常は異常所見はなく、光学顕微鏡で糸球体は通常正常で、尿細管には赤血球の尿細管パターンが存在する。 時折、軽度のチラコイド過形成のような非特異的な軽微な糸球体の変化がみられることがあるが、診断的意義はない。 また、球状糸球体硬化症、限局性尿細管萎縮、軽度のチラコイドの拡大、未熟な糸球体を認めたという報告もある。
(2)免疫蛍光 この疾患の患者の糸球体では、通常、免疫グロブリンと補体は陰性であり、少量のIgG、IgM、IgA、C3が糸球体基底膜に沿って沈着していることが報告されている。 糸球体基底膜に対する自己抗体の結合、およびGudparscho抗原に対するモノクローナル抗体の結合能は正常かわずかに低下している。
(3) 超微細構造 超微細構造の主な特徴は糸球体基底膜の菲薄化である。 電子顕微鏡では、本疾患の特徴的な変化、すなわち、GBMのびまん性菲薄化、GBMの厚さは正常の1/3から2/3、あるいはさらに薄く、GBMセグメントの肥厚や分裂は見られない。 ある家系では、個々の成人患者の糸球体基底膜の厚さは正常であるが、他の家系では糸球体基底膜が薄い。 家族性良性血尿を呈する家系では、糸球体基底膜の厚さは正常である。 糸球体基底膜が薄くなる家系であっても、すべての血管ループの壁が薄くなるわけではない。 この疾患の全年齢の患者において、毛細血管壁の局所的な破裂に関連したアルブギニア中膜の頭頂部の肥厚が認められる。 少数の症例では、血管輪郭の分節的不整および髄膜への粒状物質の沈着が認められる。
診断
無症候性血尿（主に持続性または間欠性の顕微鏡的血尿）を臨床的に認め、家族歴（常染色体優性遺伝または劣性遺伝）が陽性である若年成人患者では、腎生検電子顕微鏡検査でびまん性GBMの菲薄化が確認されれば、腎生検を考慮すべきである。 しかし、糸球体基底膜の菲薄化が発見されたからといって、薄層基底膜腎症の診断が下せるわけではない。
家族性良性薄層基底膜腎症（家族性良性血尿症）の診断には注意が必要である。 何年か経過観察しても腎疾患の進行がなく、腎生検で糸球体基底膜の緻密層の剥離や層状の変化が認められない場合にのみ診断が可能である。 本疾患と診断された患者は、定期的な腎学的検査を受ける必要があり、特に尿蛋白の有無に注意する必要がある。
診断のポイント
1.発症年齢
薄い基底膜腎症は年齢に関係なく発症し、最年少は1歳、最高齢は86歳と報告されている。
2.症状
ほとんどの患者は無症状であるか、時に顕微鏡的血尿、蛋白尿がないか軽度で、血圧と腎機能は正常である。 まれに、IgA腎症に類似した再発性の腰痛が初発症状となる。
3.臨床検査
血中補体、血漿蛋白電気泳動、抗核抗体、血小板数、尿素窒素、クレアチニンはすべて正常である。尿中赤血球の糸球体腎細胞の大きさを二分顕微鏡で観察すると、赤血球の糸球体由来の形態は様々で、赤血球尿細管パターンのある患者は約1/3である。
4.腎生検
光顕は正常か軽度異常、糸球体メサンギウムは軽度から中等度の過形成、免疫蛍光は陰性、電子顕微鏡では電子密度の高い物質の沈着を伴わないGBMのびまん性菲薄化のみが認められ、これが本疾患の唯一または最も重要な病理学的特徴である。 正常の基底膜の幅は300～400nmであるが、本症では150～225nmであり、最も薄い糸球体基底膜は110nmで、正常人の1/3～2/3である。以上の点から、薄い基底膜腎症と診断できる。
鑑別診断
1.アルポート症候群（遺伝性腎炎）
薄層基底膜腎症は、初期の組織像が類似しているため、遺伝性腎炎との鑑別が困難な場合がある。 アルポート症候群は、通常、思春期のみにみられ、男性では難聴、眼症、家族性血尿など、より重症で進行性の腎機能低下がみられることから、アルポート症候群の可能性が示唆される。 薄い基底膜腎症患者では、典型的な腎外症状や重大な腎不全、家族歴は認めない。 アルポート症候群の多層構造を有するGBMの電子顕微鏡的肥厚は、分節的なGBMの菲薄化を伴う高密度粒子を含む網目を形成することがある；薄い基底膜腎症は、電子密度の高い物質の沈着を伴わないびまん性のGBM菲薄化である。 したがって、両疾患の鑑別はそれほど難しくない。 しかし、良性家族性薄層基底膜腎症は難聴を併発することがあるため、腎生検を行い、糸球体基底膜の緻密層の剥離がないこと、層状変化を明らかにし、その場合はオルポート症候群と診断する。
薄層基底膜腎症と診断された患者に著明な蛋白尿が認められる場合、特に高血圧や腎不全を伴う場合は、良性の家族性薄層基底膜腎症ではなく、進行性の薄層基底膜腎症であると考えるか、あるいはIgA腎症や家族性膜増殖性糸球体腎炎などの他の疾患の可能性を示唆する。 糸球体基底膜の緻密層が分離しているか、層状に変化しているかを観察するために、腎生検を繰り返す必要がある。
2.繋留膜性IgA腎症
血尿を主症状とするIgA腎症患者では、血尿の家族歴がないことが多い。 腎生検の免疫蛍光検査ではIgAを主成分とする免疫グロブリンの沈着が認められ、電子顕微鏡検査では大きな電子密度の高い物質の沈着が観察されたため、繋留膜IgA腎症と薄い基底膜腎症との鑑別は困難ではなかった。 最近、メサンギウム型IgA腎症に薄層基底膜腎症を合併した家系の報告があり、注目される。
3.その他の疾患
薄層基底膜腎症は、外科的血尿（結石、腫瘍、結核など）、尿路感染症、血尿を主症状とするある種の原発性糸球体疾患（増殖性腎炎、急性溶連菌感染後腎炎など）、二次性糸球体疾患（紫斑病性腎炎、ループス腎炎、血管炎性腎障害など）と区別しなければならない。 これらの疾患は、それぞれの臨床的特徴、臨床検査、病理学的変化に基づいて除外することができる。
治療
薄い基底膜腎症は良性の疾患であり、特別な治療は必要ない。 高血圧の症状がある少数の患者に対しては、血圧を時間内にコントロールする必要があるが、不必要な治療や腎毒性のある薬剤の適用は避けるべきである。エピソード性血尿が起こる場合には、上気道感染の有無に注意を払う必要があり、適切な治療が可能である。 進行性の薄い基底膜腎症に対しては、対症療法を行うべきである。進行性の腎不全、再発性の血尿、蛋白尿、腰痛を伴う少数の患者には、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬の治療を行うことができる。 ACEIアナログ製剤では明らかな蛋白低下作用が報告されている。 さらに、低蛋白食や蛋白低下作用のある漢方薬、例えば腎ヘパチンや北魏を含む処方などを投与することができる。高血圧や慢性腎不全は、適切な治療原則に従って治療すべきである。
予防
特別な治療法はなく、冷えや過度の疲労を避けることが必要である。 血尿や赤血球尿細管パターン、蛋白尿がみられる場合はごくまれであり、注意し、対症療法が必要であることが文献に報告されている。 腎不全の遅発を防ぐためには、診断と治療に漢方薬を用いるのがよい。