(合理的な医薬品使用の専門家）：「安かろう悪かろう.良かろう悪かろう」という共通市場ルールは.臨床.特にリウマチの分野では適さない。 近年発売された高価な抗リウマチ薬の新薬は.旧来の古典的な薬の効能を凌駕するものではありません。 リウマチ性疾患の治療に最も有効な免疫抑制剤は.今でも非常に安価なプレドニゾン.メトトレキサート.シクロホスファミドである。 新薬や高価な薬の特性や長所は受け入れ.十分に理解する必要がありますが.「最新＝最高」ではなく.「高価な薬＝最高レベルの治療」でもなく.内科治療で最も大切なことは「目的に応じた薬の使い分け」であることも明確にしなければなりません。
I. 経口ホルモン剤の合理的な選択 現在.国内ではプレドニゾン.メチルプレドニゾロン.デキサメタゾンの3種類の経口ホルモン剤が市販されている。 デキサメタゾンは長時間作用型のホルモンで.抗炎症作用が強い反面.視床下部-下垂体-副腎軸の抑制作用が強く.長期間使用すると副作用が多く出るという特徴があります。 ただし.短期集中的な抗炎症療法や一時的な使用のために静脈内投与することは可能である。 抗リウマチ治療の長期コースには.中作用型ホルモンのプレドニゾンやメチルプレドニゾロンが主に選択されます。
価格比較では.プレドニゾンが1錠0.04ドル.メチルプレドニゾロンが1錠1.20ドルとなっています。 多くの医師は.メチルプレドニゾロンの副作用はプレドニゾンより軽いと考えており.したがって.より高価なメチルプレドニゾロンを好む。 欧米では.経口ホルモン剤を処方するリウマチ専門医の90％以上がプレドニゾンを使用しており.メチルプレドニゾロンを使用することはほとんどありません。
プレドニゾンはメチルプレドニゾロンより消化器系の副作用の点で優れている。 プレドニゾンは.消化管では生物学的活性がなく.薬理作用を発揮するためには肝臓で活性化してプレドニゾロンとなる必要があるプロドラッグで.消化管への直接的な刺激はない。 メチルプレドニゾロンは活性型薬剤であり.胃腸を直接刺激する作用がある。 そのため.プレドニゾンの消化器系の副作用はメチルプレドニゾロンより低いです。
肝臓に問題がある。 プレドニゾンはプロドラッグであり.薬理作用を発揮するためには肝臓でプレドニゾロンに活性化する必要があるため.プレドニゾンの肝臓への副作用を気にして.より高価なメチルプレドニゾロンを好む人がいることも不適切であると考えられる。 肝臓でプレドニゾンがプレドニゾロンに活性化される過程で.肝臓を傷めることはない。 肝炎ウイルスキャリアを併発した患者や肝酵素が軽度上昇した患者でも.メチルプレドニゾロンはプレドニゾンに優越しない。軽度の肝酵素上昇はプレドニゾン活性に影響せず.プレドニゾンは肝臓を傷めないからである。 臨床的には.重症肝炎と肝硬変の減圧相の患者のみが.プレドニゾンの活性化に影響を与え.その生物学的効果に影響を与える可能性がある。 このような患者さんにこそ.メチルプレドニゾロンやプレドニゾロンが必要であり.その有効性を確認することができます。
また.筆者の経験では.プレドニゾンと比較して.同量のメチルプレドニゾロンはフルムーンフェイスなどのクッシング症候群の副作用を起こしやすいと言われています。
II. メトトレキサートは安全で効果的.かつ安価 経口メトトレキサートは1ヶ月5元以下.注射メトトレキサートは1ヶ月20元程度と安価である。 米国のリウマチ専門医が最も処方する薬のトップ10の統計によると.メトトレキサートは長年にわたって1位を占めています。 米国では.リウマチの専門医のことを冗談で「メトトレキサート・ドクター」と呼ぶ医師も少なくありません。
安全性の面では.多くの大規模なサンプルサイズと多施設共同による長期追跡研究により.ほとんどの患者さんがメトトレキサート を10年以上.あるいは数十年という長期にわたって使用できることが明らかにされています。 欧米の抗リウマチ薬で.長期使用時の安全性に優れるものはありません。 有効性の面では.メトトレキサートは現在.関節リウマチの治療に最も有効な薬剤であり.すべての併用療法レジメンの基本薬として使用されるべきものです。 単回投与という点では。 月々数ドルの費用で済むメトトレキサートは.月々1万円以上必要な生物学的製剤と同等の効果を発揮するのです。 したがって.生物学的製剤を使用している患者さんは.より良い結果を得るためにメトトレキサートも使用する必要があります。
関節リウマチの薬物療法では.メトトレキサートは長期間の治療が必要です。 近年.欧米のリウマチ専門医は.メトトレキサートは関節リウマチ治療のアンカードラッグと位置づけています。 アンカードラッグの意味するところは.メトトレキサートは.禁忌がない限り.診断がつき.薬剤が必要になった時点で検討すべきものであるということです。 病勢がコントロールされたら.メトトレキサート関連の副作用が出ない限り.他の薬剤を先に漸減し.メトトレキサートは最後に漸減すべきです。
筆者の関節リウマチ治療の経験によれば.軽症から中等症の患者さんには「メトトレキサート皮下投与＋低用量ホルモン投与」で.1ヶ月あたり数十ドルのコストで病気をコントロールするプロトコルが.中等症の患者さんには「メトトレキサート皮下投与＋ヒドロキシクロロキン＋低用量ホルモン投与」のクラシック併用療法のプロトコルが推奨されます。 重症で急速に進行する患者さんには.1ヶ月600ドル以上の費用をかけて「メトトレキサート皮下投与＋低用量シクロスポリン（50mg.2回/日）＋低用量ホルモン」を推奨し.上記治療に反応しにくい難治性の進行性患者さんには「メトトレキサート皮下投与＋低用量シクロスポリン（50mg.2回/日）＋低用量ホルモン」を検討します。 メトトレキサート皮下投与＋生物学的製剤＋低用量ホルモン」です。 生物学的製剤使用患者の場合.疾患活動性をコントロールした後.減薬・休薬する方法として.エタネルセプト使用患者の場合.コスト削減と副作用軽減のために投与間隔を徐々に延長してエタネルセプト投与密度を減らす.インフリキシマブ使用患者の場合.疾患コントロール後にまず生物学的製剤を休薬して低用量のシクロスポリンに切り替えて一定期間リレーして生物学的製剤中止後の疾患予防に努める.などがある メトトレキサートは安価であるため.病気のコントロールだけでなく.リバウンドの防止にも有効です。
安価なメトトレキサートは.関節リウマチの治療に用いられるだけでなく.様々な自己免疫関連のリウマチ性疾患の治療にも有効な薬剤である。 筆者はここ10年ほど.軽度から中等度のエリテマトーデス.皮膚筋炎.血管炎.その他さまざまなリウマチ性疾患の治療にメトトレキサートを使っています。 筆者の考えでは.長期間のホルモン療法を必要とする免疫疾患に対しては.少なくともメトトレキサートはホルモン共減薬の役割を果たすことができる。重症エリテマトーデスや血管炎に対しては.シクロホスファミド導入療法後にメトトレキサートでシクロホスファミドに代わる後続療法が可能であり.これはアザチオプリンを選択する欧米のリウマチ専門家の意見だが.筆者の考えではメトトレキサートの方が優れていると考えている。 エリテマトーデスや血管炎で.シクロフォスファミドを使用するほど重篤でないループス腎炎 WHO-II などには.ホルモン剤単独ではなく.メトトレキサートとホルモン剤の使用を推奨しています。
近年.欧米諸国では.関節リウマチ以外のリウマチ性免疫疾患（皮膚筋炎.エリテマトーデス.血管炎など）の治療にもメトトレキサートが認められており.その報告も徐々に増えてきているようです。 筆者は.5年から10年以内に.海外の同僚が関節リウマチ以外のリウマチ性免疫疾患の治療におけるメトトレキサートの重要性を認識するようになると期待しています。
III. シクロホスファミドの抗リウマチ薬の地位はまだ揺らいでいない シクロホスファミドは現在.重症のリウマチ性免疫疾患.特にループス腎炎やANCA関連血管炎の導入療法に最も有効な薬物です。 また.200mgの注射が1本6ドル程度と非常に安価な抗リウマチ薬であり.症状にもよりますが.1ヶ月の投与量は通常5～15本程度.多くても100ドル以下です。 長年にわたり.新しい免疫抑制剤であるシクロスポリンA.モルテマクロライド.タクロリムスのメーカー数社が.シクロホスファミドに代わる製品を開発しようと試みてきました。 しかし.厳密な無作為化多施設臨床試験では.最終的にすべて不成功とされた。 今日まで.シクロホスファミドは安価な薬剤として.重症の免疫性リウマチの治療において聖域とされてきた。
シクロホスファミドの有効性は業界で確立された事実であり.その臨床使用における主な問題はその毒性にあります。 シクロホスファミドの投与方法をよく理解することで.効果を最大限に高め.副作用を最小限に抑えることができます。
まず.骨髄抑制と感染症の問題があります。 この問題は.主に単回投与や投与密度に関係するものであり.長期的な累積投与量には関係しない。 シクロホスファミドの適応となる重症のリウマチ性疾患では.疾患の期間が長くなく.患者がまだ健康であり.感染の徴候がない場合には.寛解を誘導するためにシクロホスファミドを断固として使用する必要があります。 この時.シクロホスファミドによる致命的な感染症はまれであり.骨髄抑制が不意に起こったとしても.シクロホスファミドの停止後2週間程度で血液像はほぼ回復する。 臨床の現場では.初期の治療が過度に保守的であったり.ホルモン剤の大量投与に頼って免疫抑制を行わなかったり.免疫抑制が弱すぎるために.重度の低蛋白血症や身体・栄養状態が悪くなるまでに遅れる重度のリウマチ性疾患をよく見かけることがある。 この状態では.重篤な感染症にかかる確率が高くなります。
2つ目は性腺毒性です。 シクロホスファミドの生殖腺毒性は.累積投与量に関係し.投与密度には関係しない。 生殖腺毒性を回避するためには.累積投与量をコントロールすることが重要である。 シクロホスファミドは.男性の精子の数や機能を低下させることがあり.重症の場合は不妊症になりますが.インポテンツの頻度は低くなります。 女性の場合.卵巣不全は無月経と早期閉経として現れます。 シクロホスファミドに対する卵巣の耐性は.累積投与量.年齢およびその他の要因に関連しています。 年以上前.筆者は卵巣不全の発生を抑える目的で.年齢とシクロホスファミドの卵巣リスク量との関係についての仮説を提案した。 仮説では.「30歳をカットオフとして.CTXの累積線量8gが卵巣リスク線量となる」とされています。 年齢が1歳下がるごとにCTXを1g増やすことができ.年齢が2歳上がるごとにCTXを1g減らす必要があります。”とあります。 この仮説に従えば.卵巣は18歳で20グラム.25歳で13グラム.36歳で5グラム.40歳で3グラムの耐性があり.46歳以降はCTXに耐えられなくなる。しかし.閉経後.CTXを使用しなければならない状態であれば.卵巣毒性を気にする必要はない。
シクロホスファミドの膀胱毒性は.中国のリウマチ科では問題になっていない。 海外の文献によると.リウマチ性疾患に対するシクロホスファミド治療では.最大で2～40％の確率で出血性膀胱炎を誘発することが報告されています。 しかし.シクロホスファミドのこの副作用は中国では非常に稀で.民族の違いも関係している可能性があり.臨床的には注意深く観察する程度で.薬剤使用の障害となるようなものではありません。
長期的な発がん性は.あくまでも副作用の可能性である。 シクロホスファミドの長期的な発癌作用は.主に遠い将来における血液腫瘍.特にリンパ腫の発生率の上昇に関連しています。 シクロホスファミドは.累積投与量が 10g 未満では長期的な発がん性はないと推定されている。30g を超えると投与量の増加に伴い発がん性のリスクは増加し.累積投与量が 100g を超えると発がん性のリスクは著しく増加し.リンパ腫のリスク（RR）は 10 とするデータがある。 リンパ腫の有病率を 1,000 人に1人とすると 10 増加しても 1%に過ぎず.一方.シクロホスファミドは.累積投与量が 10g 未満では発がん性のリスクはないと推定され.また.10 を超えると発がん性は増加するとされている。 リウマチの患者さんがシクロホスファミドの累積投与量を100gにしなければならない場合.その患者さんは確実に重症で難治性であり.使用しなければ死亡確率は1％をはるかに超えてしまうでしょう。 研究を行うには統計的な意義が必要ですが.投薬の決定にはさらに臨床的な意義が必要です。 著者は.臨床抗リウマチ療法においてシクロホスファミドの累積投与量を最小限に抑えるべきであるが.長期的な発癌作用を恐れて必要な治療を放棄すべきではないことを強調している。
IV. モルテマクロリドの抗リウマチ効果 紅斑性狼瘡や血管炎などの重症のリウマチ性免疫疾患に対して.モルテマクロリドはシクロホスファミドより効果が低く.感染の危険性も低くなく.価格も高いので.これらの疾患の治療薬としてモルテマクロリドを選択することには筆者は反対である。 重度のリウマチ性免疫疾患の治療において.モルテマクロレートのシクロホスファミドに対する利点は.卵巣毒性がないことです。 重症のループス腎炎患者には.少なくとも2つの臨床グループがあり.モルテメスカリンの投与を検討する必要があります。
一つは.再発性ループス腎炎です。 エリテマトーデスは再発しやすい疾患であり.過去の導入療法でシクロホスファミドの累積投与量を多くした場合.再度シクロホスファミドの導入療法を行うと卵巣不全に至ることがほとんどです。 この場合.代わりにモルテマクロライドを使用すれば.卵巣不全を回避することができます。
第二に.重症でより持続性のあるエリテマトーデスです。 ループス腎炎に対するシクロホスファミド導入療法では.累積投与量が卵巣の危険量に近づくと.まだ寛解に至っていない重症でより難治性の症例があり.多量の蛋白尿と低補体血症を認めることがあります。 この時期にシクロホスファミドを継続すると卵巣不全になる可能性が高く.免疫抑制療法を中止すると病気の再発を招きます。モルティファミートを切り替えて導入療法を継続すれば.卵巣機能が保たれる可能性が高く.寛解が継続されます。
V. 非ステロイド性抗炎症薬の選択 NSAIDsは増殖しており.種類も多く.効果も似ている。 合理的な投与量の決定には.有効性の面で何の利点もなく従来のNSAIDsよりはるかに高価な最新の選択的COX-2阻害剤を流行のように選択するのではなく.安全性.有効性.薬剤経済性のバランスを取ることが必要です。
消化性潰瘍や消化管出血の既往があり.NSAIDsを使用しなければならない患者には.選択的COX-2阻害剤.エトリコキシブまたはセレコキシブを使用することが推奨されます。 前者は強い消炎鎮痛効果があるが.後者よりやや高価である。
有効性と安全性を合わせると.筆者はメロキシカムがより優れた薬であると考えています。 米国のリウマチ専門医による処方統計によると.2007年以前はセレコキシブがNSAIDのナンバーワンであり.2008年以降はメロキシカムがナンバーワンであったということです。 現在.国内のメロキシカムは1錠1元以上であり.NSAIDの中では比較的文字価格が高い方である。 近年.筆者は消炎鎮痛剤として「プレドニンを朝1錠.メロキシカムを夕方1錠」の組み合わせで1日2ドル以下で処方しています。
心血管系の安全性を考慮する必要がある高齢の患者さんには.ナプロキセンがより適しています。 海外の資料によると.ナプロキセンはNSAIDの中で最も心血管系の安全性が高く.1錠20セント強と非常に安価であることが示されています。 しかし.筆者の経験では.その胃腸反応はcelecoxibやetoricoxibよりもやや頻度が高いと思われる。
以上のように.臨床の消炎鎮痛剤では.安全性.有効性.経済性を考慮した投薬コンセプトを実現するために.薬剤の特性に応じた個別使用.特定の患者との組み合わせが必要であることがわかりました。