グリコーゲン蓄積異常症Ⅰa型の治療について
Ia）は.グリコーゲン蓄積異常症の中で最も一般的なタイプです。
この遺伝性内分泌代謝疾患の原因は.G6PC遺伝子の変異によるグルコース-6-ホスファターゼ活性の異常である。
患者さんの臨床症状は.発症年齢.進行速度.重症度により様々です。
近年.GSD
Iaの研究において多くの新しい進展があった。
遺伝子検査は.GSD
Iaの臨床診断に使用され始めています。
また.欧州や米国では.糖鎖疾患患者の食事療法に変性トウモロコシ澱粉が使用されています。
Ia型の患者さんの典型的症状は.乳児期に摂食間隔が3-4時間に延長した場合の低血糖症エピソードです。
この遺伝子の変異は.白人.ユダヤ系ドイツ人.ラテンアメリカ人.アジア人で確認されており.全体の発症率は約10万分の1です。
この病気はユダヤ系ドイツ人でより多く見られます（2万人に1人）。
近年.GSD
Iaの臨床管理においていくつかの新しい進歩があり.成人患者における慢性合併症の管理に関する新しい知見が得られているので.本稿で概説する。
年代初頭から，GSD
I
の治療には生デンプンが使用されている。
生デンプン治療を開始する年齢についてはコンセンサスが得られておらず.生後6ヶ月から1年の間に導入すべきであるとする意見もある。
生トウモロコシでんぷんの消化にはアミラーゼが必要ですが.2歳までは存在しないか.あるいは十分に存在しないことが分かっています。
生トウモロコシでんぷんの副作用には.肛門分泌物の増加.膨満感.下痢などがあり.場合によっては.治療開始後2週間で不快感が解消されることもあります。
Iaの患者さんの治療に使用されるようになりました。
これは夜間1回就寝時に投与され.従来の生トウモロコシデンプンよりも夜間低血糖の予防に効果があるとされています。
生トウモロコシでんぷんは.熱いお湯だとでんぷんがアミラーゼで加水分解されやすく.分解・吸収・排泄が早くなり.血糖値の一定維持に不利になるので.冷たい平水で調理することが重要である。
Iガイドラインでは.生メイズでんぷんの投与量は.幼児には体重（理想体重）1kgあたり1.6gを3-4hに1回.年長児.青年.成人には体重（理想体重）1kgあたり1.7-2.5gを4-5hに1回（場合によっては6hまで延長可能）となっています。
Ia
の患者の中には.成長障害.肝腫大.間欠性低血糖.高乳酸血症.高脂血症.高尿酸血症を伴う痛風.蛋白尿.腎結石.進行性腎症.骨粗鬆症.出血傾向などの慢性合併症を発症する者がいる。
肝臓関連合併症
GSD
Ia
患者にとって最も懸念されるのは.肝細胞癌の発症リスクが有意に高い再発性肝腺腫である。
国内の研究では.肝細胞腺腫の多くは思春期前後の経過観察で発見されると報告されています。
海外の研究では.肝腺腫を有するGSD
Iaの患者さんの中には.6pの獲得とそれに伴う6qの欠失によって示される6番染色体の異常があることが判明しています。
また.慢性炎症反応は肝腫瘍の発生と関連している可能性があり.G6Pase(-/-)マウスでは好中球の代謝に不顕性異常が認められている。
さらに.GSD
Ia
患者の肝臓では.好中球の浸潤とインターロイキン
8
レベルの上昇を伴う持続的な炎症反応が認められ
ている。
腎臓関連の合併症
成人
GSD
Ia
患者では.レニン-アンジオテンシン活性の上昇と腎臓の過浸透が見られ.その結果.進行性の腎不全が生じます。
動物モデルの研究では.2週齢のG6Pase(-/-)マウスの腎臓でアンジオテンシノーゲンレベルが上昇していることが確認されている。
また.この研究では.G6Pase(-/-)マウスの腎症発症は.蛋白尿を併発していなくてもアンジオテンシノーゲンの発現上昇と関連していることが明らかにされています。
GSD
Ia患者の腎不全の発症には.レニン-アンジオテンシン系が重要な役割を担っている。
低用量であれば.これらの薬剤は腎灌流を改善することができます。
GSD
Iの患者95人を含む研究では.ACEIの使用により糸球体過濾過が有意に改善し.過濾過から微量アルブミン尿への進行が遅くなることがわかった。
しかし.この研究では.ACEIは微量アルブミン尿期から大量アルブミン尿期.腎不全期への移行を防ぐことはできなかった。
高脂血症
Ia
型患者の高脂血症は.3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA
還元酵素阻害薬やフィブラート系薬剤などの脂質改善薬で治療することが可能である。
脂質改善剤にACEIやビタミンEを併用することで.GSD
Ia患者の腎臓病の進行を遅らせることができる。
ある研究では.3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA還元酵素阻害剤をGSD
Iaの患者に適用すると.患者のトリグリセリド合成を増加させるという点で.対照群と比較して潜在的な効果があることが示されました。
トリグリセリドを低下させることは.代謝コントロール不良の患者における膵炎のリスクを低減させる可能性があるが.脂質低下剤の推奨に関するコンセンサスはまだ得られていない。
高尿酸血症
GSD
Ia
患者において改善する可能性があり.高尿酸血症の薬物療法をいつ開始するかにつ
いてはコンセンサスが得られていない。
しかし.高尿酸血症が持続すると.痛風発作.痛風結石.腎臓結石の発生につながるケースもある。
尿酸値を下げるために.アロプリノールやフェブキソスタットなどの薬物療法が検討されます。
コルヒチンは.患者さんの痛風急性発作の治療に使用されることがあります。
他の薬剤が効かない場合.ペグロチターゼのような新しい薬剤が検討されることがあります。
出血傾向
I
患者の凝固異常は.出血時間の延長や血小板の粘着・凝集異常を伴う後天性血小板機能障害に起因します。
GSD
I
患者の中には.vWF（von
Willebrand
Factor）の機能異常やvWF
抗原レベルの低下を伴う血管血友病のような症状を示す患者もいます。
出血の症状としては.鼻血.皮下出血.過多月経.手術中の過多出血などがあります。
したがって.成人女性の場合.手術や出産に先立ち.主治医に自分の状態を伝えることが重要です。
血小板機能不全の患者に対する標準的な治療法としては.抗線溶薬の使用や.内皮細胞貯蔵プールからのvWF因子および第VIII因子の放出促進を刺激する1-desamino-8-D-arginine
vasopressinの使用が挙げられます。
1-デサミノ-8-D-アルギニン・バソプレシンをブドウ糖とともに静脈内投与する場合は.体積過多や低ナトリウム血症を避けるために注意が必要である。
また.粘膜関連出血の補助療法としてε-アミノヘキサン酸（アミカール）などの線溶阻害剤を使用することがあります。
Iaを標的とした遺伝子治療や細胞治療は.低血糖の再発やそれに伴う代謝異常による慢性合併症の発症を阻止する可能性がある。
肝細胞移植のいくつかの予備的研究では.ドナー細胞の機能が持続することが示されているが.このアプローチの長期的な有効性はさらに確認される必要がある[[17]-[18]]。
GSD
Iaの患者に対する肝移植で得られた経験を考慮すると.この疾患に対する肝臓を標的とした遺伝子治療の有効性は有望であると思われる。
より大きなヒトグルコース-6-ホスファターゼ調節カセットを含む一本鎖AAVベクターも.G6Pase（-/-）マウスの治療において有効であることが示されている。
このようなベクターで治療したすべてのマウスは生存期間が延長し.低血糖エピソードが予防されたが.AAVベクターのゲノムは大部分がエピソームのままであるため.潜在的な毒性作用の観察は依然として限定的であり.また.AAVベクターが低血糖エピソードを予防することはできない。
しかし.生後7ヶ月から12ヶ月の間に.これらのベクターにおけるグルコース-6-ホスファターゼの発現は徐々に減少していった。
これらの研究から.AAVベクターは他の一般的な遊離型遺伝子治療ベクター（ウイルス.アデノウイルス.プラスミドDNAベクターなど）よりも発現期間が著しく長いものの.その効果は時間の経過とともに減少することが示唆されています。
また.AAVベクターは.G6Pase(-/-)マウスのインスリン様成長因子-1レベルの低下や成長因子シグナルの低下による成長遅延を部分的に回復させることが分かっています。
今後は.肝臓特異的G6Pase(-/-)マウスモデル.高脂肪食を与えた腺腫・肝細胞癌モデルなど.新しい動物モデルを用いた実験が行われる予定である。
Iaに対する新しいAAV治療ベクターの評価実験の長期展開を容易にするものである。
GSD
Iaに対する遺伝子治療にはまだ明確な限界があるが.AAVベクターを介した治療法の開発は今後も継続されるものと思われる。
北米では100人以上の小児および成人GSD
I患者が肝移植を受けている。
1年.5年.10年生存率はそれぞれ82％.76％.64％である。
低血糖.乳酸アシドーシス.高尿酸血症.高脂血症などの代謝異常は.肝移植後にこれらの患者さんで改善されています。
中国では.最近.小児の心臓死に対してドナー臓器からの肝移植で治療した肝グリコーゲン蓄積障害の成功例もある。
Iaの患者さんでは.移植前に単原病による肝細胞機能の自律神経障害があるため.手術後に移植肝に元の病変が再発する可能性はゼロではありません。
Iaの患者さんにおける肝移植の最も一般的な適応は.前癌病変を下に持つ肝腺腫の摘出である。
その他の適応症は.成長障害と代謝コントロール不良である。
良好な代謝制御療法により.成長障害を修正し.肝腺腫のリスクを最小限に抑えることができる。
肝移植に伴う死亡のリスクと術後合併症の発生率が高いため.GSD
Iaの患者には肝移植は日常的に推奨されない。
しかしながら.肝臓の腺腫の大きさと数が急速に増加している患者.外科的切除後に肝臓の腺腫が再発した患者.および悪性肝疾患のリスクが高い患者については.依然として肝移植を検討すべきである。
Iaの患者さんを完治させることはできませんが.食事療法と薬物療法の併用により.生活の質を改善し.慢性合併症の発生をある程度抑制することができます。
肝移植の適応がある患者さんには.肝移植を検討することもあります。
遺伝子治療はまだ探索段階にあり.長期的な安全性や有効性については多くの疑問が残りますが.GSD
Iaの治療法として今後最も期待される治療法であることに変わりはないでしょう。