肺胞タンパク症



概要

定義

肺胞蛋白症（PAP）は、肺胞内腔に多量の表面活性物質（リン脂質蛋白様物質）が蓄積することを特徴とする、原因不明のまれな肺のびまん性疾患である。

抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）自己抗体 [1-2] の影響による肺胞マクロファージによる表面活性物質のクリアランス障害が主な病因である。

症状はしばしば軽度であるか、あってもなくてもよい。 症状が出現する場合は、乾いた咳、活動時の息切れ、呼吸困難が比較的多く、時に倦怠感や微熱などの症状がみられる。

分類

肺胞蛋白症は、原因によって自然発症、続発性発症、先天性発症に分類される [1] 。

自然発症

特発性肺胞蛋白症、後天性肺胞蛋白症、原発性肺胞蛋白症とも呼ばれる。

肺胞蛋白症の最も一般的なタイプで、症例の90％以上を占め、ほとんどが自己免疫によって誘発される。

二次性

他の疾患や要因による二次性で、肺胞蛋白症の5～10％を占める。

先天性

常染色体劣性遺伝性疾患で、肺胞蛋白症の約2％を占める。

病因

肺胞蛋白症はまれな疾患であり、100万人あたり約7人が罹患しているというデータがある [4] 。

発症年齢は30～50歳で、男性患者数は女性患者数の約4倍であり [3]、患者の72％に喫煙歴がある。

原因

原因

本疾患の病因は完全には解明されておらず、入手可能なデータによれば、異なる型間で一貫性がない [1,5] 。 90％以上の症例は基本的に自己免疫性である [4] 。

自然発症

原因は不明で、家族内発症はなく、他の自己免疫疾患を伴うことはまれである。

現在のところ、自己免疫機構が発症に関与している疾患と考えられている。

二次性

多くの場合、以下の要因によって二次的に発症する。

鉱物や化学物質の吸入：シリカ、セメント粉塵、アルミニウム粉塵、二酸化チタン、二酸化窒素、ガラス繊維など [3] 。

特定の感染症：例えば、放線菌、マイコバクテリウム、ニューモシスチス、サイトメガロウイルスなど。

腫瘍：血液腫瘍によくみられるが、急性リンパ腫にもみられる。

その他の免疫不全を引き起こす疾患：AIDS、単クローン性ガンマグロブリン病、重症複合免疫不全症候群など。

臓器移植：肺移植患者など。

先天性

常染色体劣性遺伝で、乳幼児に発症する。

病因

病因は完全には解明されていない。

現在のところ、主に抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）自己抗体の存在によるものと考えられている。GM-CSFはGM-CSFの活性を低下させるため、肺胞マクロファージの成熟が障害され、表面活性物質の除去能力が低下する。その結果、肺胞内腔に沈着した表面活性物質が肺胞から除去されなくなり、肺胞蛋白質軟化症に至る。

症状

この疾患は多くの場合緩徐に発症し、10～30％の患者は診断時に臨床症状を認めず、身体診察で発見された胸部X線写真の明らかな異常としてのみ現れる。 臨床症状と画像所見が一致しないことが本疾患の特徴であり、広範な肺滲出性変化を呈するが臨床症状は軽度であることが多い。

主な症状

来院時によくみられる症状は、活動後の息切れ、乾いた咳、または少量の白色粘液性痰の喀出であり、活動時に呼吸困難に移行することもある。

その他の症状

脱力感、体重減少、微熱がみられることもあるが、胸痛や喀血はまれである。

重症の低酸素症では、臼杵指、唇の打撲、網膜斑出血を伴うことが多い。

コンサルテーション

内科

呼吸器内科

咳、痰、発熱、活動後の息切れ、胸痛、喀血など、呼吸器系に関連する疑わしい症状が現れた場合は、呼吸器内科に相談することをお勧めします。

小児科

疑わしい症状のある小児は、まず小児科を受診してください。

救急科

重症の呼吸困難、激しい胸痛、大量の喀血、その他生命を脅かす可能性のある症状の場合は、時間内に救急外来を受診するか、120の救急電話番号に連絡してください。

治療の準備

診療の準備：登録、情報の準備、よくある問題

診療を受けるためのヒント

診断は難しく、画像診断が有力な指標となるため、画像検査が必要となることが多い。 金属製のアクセサリーやアクセサリーの多い服装は避ける。

一度の受診では診断が確定しないこともあることを覚悟しておく。

受診準備チェックリスト

症状の発現時期、特殊な症状などに特に注意を払う必要がある。

現在最も顕著な症状は何か？ 最初に現れたのはいつですか？

活動後に胸部圧迫感や息切れはあるか？

咳はありますか？ 乾いた咳ですか、それとも少量の白い粘液ですか？

呼吸困難はありますか？

胸痛、喀血、最近の体重減少、その他の不快感はありますか？

慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、心不全など、呼吸困難、咳、胸部圧迫感などの症状を引き起こす可能性のある慢性疾患を過去に患ったことがありますか？

常染色体遺伝病はありますか？

白血病などの血液系の腫瘍はないか？

単クローン性ガンマグロブリン血症、重症複合免疫不全症候群、AIDSなどの免疫不全症はないか。

臓器移植の経験はありますか？

どのような環境で働き、どれくらいの粉塵にさらされていますか？ じん肺などの既往歴はあるか。

タバコは吸いますか？ 喫煙歴は？ 1日に何本吸いますか？

チェックリスト

過去6ヵ月間の検査結果。

臨床検査：定期的な血液検査、血液ガス分析、生化学検査など。

肺機能検査報告書

画像検査：胸部X線写真、胸部CTまたは高解像度CT（HRCT）。

使用薬剤リスト

過去3ヵ月に使用した薬、箱やパッケージで入手可能な場合は診察時に持参すること。

本疾患は多くの疾患に対する薬物療法による二次的なものであるため、以下の使用薬剤を医師に提出する必要がある。

抗ウイルス薬：アシクロビル錠、ガンシクロビルなど。

血液系抗腫瘍薬：ドキソルビシンなど。

免疫抑制剤：アザチオプリン、シクロスポリン、メルチマクロライドなど。

診断

病歴、臨床症状、臨床検査、画像検査、病理学的検査および肺機能検査のすべてが診断および鑑別診断に寄与する。

診断の基礎

病歴

喫煙。

家族歴。

白血病などの血液腫瘍の存在。

単クローン性ガンマグロブリン血症、重症複合免疫不全症候群、AIDSなどの免疫不全疾患。

臓器移植歴。

各種粉塵への長期暴露。

臨床症状

前記の症状は示唆的なものにすぎず、特異的な価値はない。

徴候はほとんどなく、通常は両肺に乾性または湿性のラ音はなく、感染症に伴う場合は湿性のラ音が聴取されることがある。

重度の低酸素症では、しばしば杵状指（足指）、チアノーゼおよび網膜斑状出血がみられる。

臨床検査

ほとんどの患者の血球数は正常であるが、中には軽度の白血球増多を認めるものもあり、感染症がある場合には上昇することもある。

低酸素症では、血液ガス分析でPaO2およびSaO2が低下し、運動によって上昇することがある。

乳酸脱水素酵素(LDH)は患者の80%で上昇し、そのほとんどは軽度で、その値は疾患の重症度と相関する可能性があるが、特異性に欠ける。

血清LDHアイソザイムプロファイルは正常である。

PAS染色陽性が検出されることがあるが、偽陰性率は高い。

血清IgG、IgM、IgEおよび特定の腫瘍マーカー（CEA、CA125など）が軽度上昇することがある。

特異的な抗GM-CSF自己抗体は、大部分の自然発症肺胞プロテオ軟化症患者の血清中に存在し、血清学的診断指標となる。

胸部画像

両肺の画像診断は左右対称で、比較的均質な変化が得られるが、体位の変化により画像診断能が変化することがある。

疾患の初期には、胸部X線写真にすりガラス様の陰影が認められることがある。

しだいに、主に肺野の下2/3において、左右の小結節陰影の縁が左右対称にびまん性にぼやけ、肺門から外側に広がり、しばしば “蝶 “のようなパターンに融合する。

診断上重要な意味を持つ。

気管支気腹徴候、明瞭で鋭角な辺縁、病変と周囲の正常肺組織との明瞭なコントラストを伴い、”地図 “のような変化を形成する両肺の斑状陰影として現れることが多い。

時には、多角形の “敷石 “または “砂利道”（CPA）パターンを示す、不規則な小葉間隙および間隔の肥厚を伴うground-glass外観がみられる。

地中ガラスの陰影の深さは、肺胞内のリポ蛋白沈着量に関係し、日和見感染症例を除き、大きな固い陰影はまれである。

特に、心原性肺水腫や特定の肺感染症（肺炎マイコプラズマ、肺嚢胞症など）がみられることがある。

病理検査

乳白色、濃厚、不透明で、静置すると沈降と層状化を認める。

肺胞マクロファージはほとんど認められず、大小さまざまな好酸球性小胞がびまん性に分布する。

ペルオキシナイトライト・シッフ（PAS）染色陽性、アルシアンブルー（Alcian）染色陰性で診断が確定する [2,6] 。

電子顕微鏡では、豊富なラメリポディアとそれを取り囲むリン脂質が認められ、肺胞II型細胞が見られる [1] 。

経気管支生検（TBLB）、CTガイド下経皮肺吸引生検、解剖肺生検は診断成績を向上させるが、開胸肺生検は現在ほとんど行われていない。

肺機能検査

肺機能検査では肺活量と機能的残気量の減少が認められるので、喫煙歴の長い疑い患者では実施すべきである。

診断基準

前述の臨床症状、胸部HRCTの典型的な “地図状 “または “敷石状 “の外観、気管支肺胞洗浄液の典型的な “ミルク状 “液、特徴的な病理学的症状の組み合わせにより、診断が明確になる可能性が高い。 診断は通常明確である。

鑑別診断

主な鑑別診断は、肺水腫、肺の特殊病原体感染、肺胞細胞がん、肺胞出血症候群などである [1,7] 。

肺水腫

どちらも同様のX線胸部像を呈することがあり、高分解能CT（HRCT）では蝶形影を示す。

肺水腫は心臓疾患の既往があり、急性発症、突然の呼吸困難、咳嗽、重症例ではピンク色の泡状痰、肺に湿性ラ音が聴取される。

肺水腫では、胸部X線写真で心陰影が拡大し、CTでは胸水が貯留している可能性がある。

特殊病原体感染

胸部画像で両肺に斑状で大きな浸潤影を認め、発熱を伴う場合は、特定病原体感染症との鑑別に注意が必要である。

特異的病原体感染症は、有意な臨床症状（発熱、呼吸困難など）と関連する病歴を伴うことが多い。

サイトメガロウイルス肺炎は、臓器移植を受けた患者やAIDS患者などの免疫不全集団でみられ、腎移植後2～3ヵ月目に高い発症率を示す。 鑑別診断にはサイトメガロウイルス-IgMおよびサイトメガロウイルス-DNA検査が有用である。

ニューモシスチス肺炎の鑑別診断には抗HIV抗体検査が有用である。

細気管支肺胞細胞がん

細気管支肺胞細胞癌の臨床症状は明らかで、咳嗽、時には泡状の痰を大量に喀出し、病状は進行性に増悪し、しばしば食欲不振、やせなどを伴う。

典型的な画像変化に加えて、HRCTはびまん性の結節や腫瘤、縦隔リンパ節腫大などを示すことがあり、これらは肺生検の助けを借りてさらに同定する必要がある。

肺胞出血症候群

肺胞出血症候群のHRCTでは、ほとんどがびまん性アデノイド結節と充実性陰影を示し、敷石徴候はまれである。

肺胞出血症候群の臨床症状は、発熱、貧血、関節痛、呼吸困難、喀血など明らかである。

気管支鏡検査では血性BALFが認められ、TBLB病理では肺胞腔内のフェリチン含有マクロファージの貪食が鑑別に役立つ。

治療

治療の目的：症状の軽い人は主に症状を改善し、症状が明らかな人は外科的根治治療を行う。

治療原則：無症状の人は経過観察、軽症の人は対症療法、重症の人は全肺洗浄、肺移植などを考慮する。

一般的治療

症状の軽い患者には、低酸素血症が起これば酸素投与を行う。

薬物療法

顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）補充療法

GM-CSF補充療法とも呼ばれ、吸入または皮下注射による投与が可能で、吸入の方が皮下注射よりも効果が高く、具体的な投与量や投与周期については統一された基準はない [1,8] 。

データによると、吸入遺伝子組換えヒトGM-CSFは、重症肺胞蛋白沈着症患者に対して一定の治療効果を示すが、軽症から中等症患者に対する有効性は不明である。

肺胞洗浄で治療できない患者や、使用後に効果が乏しく再発する患者に使用されることがある。

リツキシマブ。

リツキシマブ治療の副作用には、疲労、頭痛、吐き気、体重増加、鼻づまりなどがある [10] 。

しかし、広く使用されているわけではなく、肺胞洗浄で治療できない患者や、使用後に効果が乏しく再発した患者に試みることができる [8] 。

その他の薬剤

グルココルチコイド、飽和ヨウ化カリウム溶液、トリプシン、アセチルシステイン、ヘパリンなどの使用など、過去に報告されたさまざまな薬物治療は、現在では効果がないと考えられている。

外科的治療

全肺気管支肺胞洗浄療法

最も効果的な治療法である。

適応：明らかな呼吸困難症状、安静時PaO2＜65mmHg、PA-aO2≧40mmHg、肺内シャント率（Qs/Qt）＞10％。

85％の患者で肺胞洗浄後、症状、画像、肺機能が有意に改善した。

ほとんどの患者は、全身麻酔下で気管内チューブを用いて片側の肺胞洗浄を行った。 全身麻酔や片側肺換気に耐えられない患者や重症度の低い患者は、経気管支鏡を用いた肺胞洗浄を行った。

毎回500～1000mlの生理食塩水を灌流し、灌流液が透明になるまで灌流を繰り返し、通常全工程で15～20Lの生理食塩水を必要とする。

肺移植

様々な治療が無効な場合でも、移植した肺が再び発育する可能性がある場合は、肺移植を考慮することができる。

その他の治療法

プラズマフェレーシス

肺胞洗浄で治療できない患者や、使用後に転帰が悪く再発した患者には、プラズマフェレーシスを試みることがある。

骨髄移植、自家幹細胞移植

二次性肺胞蛋白症や先天性肺胞蛋白症では、上記の治療があまり奏効しないため、骨髄移植や自家幹細胞移植の研究が進められている。

遺伝子治療

先天性PAPに対する遺伝子治療については多くの研究があるが、具体的な有効性の確認が必要であり、今後広く臨床治療に応用できるかどうかは今後の研究が必要である。

抗感染症治療

自然発症の肺胞蛋白症は日和見感染症を合併しやすく、日和見感染症にはマイコバクテリウム、ノカルジア、アスペルギルス、クリプトコッカスなどがあり、これらの感染症に対する治療が必要である。

予後

治癒

治癒率は重症度や治療法によって大きく異なり、75％は5年以上生存する [1] 。

未治療

患者の約1/3は自然治癒するが、呼吸不全に進行する患者もいれば、安定した状態を保つ患者もいる。

治療

著しい呼吸機能障害を有する患者では、全肺洗浄が好ましく効果的な治療法であり、その有効率は85%に達する。

GM-CSF補充療法によく反応する患者もいるが、有効性の統計は不十分である。

肺洗浄を繰り返しても病状が悪化し、感染症を合併したり、間質性線維症を発症したりする患者も少数ながら存在する。

肺移植を受けた患者にも再発の可能性はある。

予後因子

以下の因子は回復に好ましくない。

喫煙。

不十分な看護ケア。

二次感染。

危険

咳や胸のつかえなどの症状は、患者の生活に支障をきたします。

罹病期間が長いため、患者に不安やパニックを引き起こすことがある。

呼吸不全が進行する可能性があり、生命を脅かすことがある。

日常

日常管理

毎日の食事

肉と野菜を適度に取り入れた、バランスのとれた健康的な食事をとる。

食べ物は消化のよい軽いものを選ぶ。

イモ類、サツマイモ、大豆などの鼓腸作用のある食品は、膨満感や呼吸困難の悪化を避けるために控えめにする。

生活管理

ベッド上での安静が必要であり、病状が安定していればベッド外での適切な活動が可能である。

心理的指導

快適な気分を保ち、楽観主義を維持するように患者を励まし、長期治療の決意を固めることが必要である。

看護とリハビリ訓練

洗浄後の患者の状態変化を注意深く観察し、起床前に気道管理を行う [11]．

肺胞洗浄後は半座位で安静にし、酸素を吸入し、患者に咳や痰の喀出を促す。

覚醒後、深呼吸訓練や喀痰喀出訓練などの呼吸機能訓練を行うよう患者に指導する[11]。

疾患のモニタリング

呼吸回数、リズム、振幅の変化を観察する。

血中酸素飽和度の変化は、家庭用フィンガークリップオキシメーターでモニターした。

経過観察

医師の指示に従って定期的な経過観察を行い、呼吸困難が増悪した場合は速やかに医師に相談する。

予防

禁煙する。

運動をして免疫力を高める。

優生学の原則に従い、妊娠前に遺伝性疾患のスクリーニングを行う。

ほこりや有害ガスの吸入を減らすことで、再発を減らすことができる [11] 。