免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシスは珍しい疾患であり.正確な発症率は不明である。 米国では.100万人年あたり約9〜14例の発生率で安定しているようです。 高齢者の病気である。 他の形質細胞疾患と同様に.年齢別の発症率は40歳以降10年ごとに増加します。 診断時の年齢の中央値は64歳で.40歳未満の患者さんは5％未満です。 患者の65%から70%は男性である。
臨床症状
●ネフローゼ症候群-患者の約70％に腎臓病が発生し.無症状のタンパク尿や臨床的に重要なネフローゼ症候群（50％）として現れることがほとんどである。
●拘束型心筋症：心臓病は患者の約60％に認められ.典型的には心室中隔および心室壁の肥厚によって特徴づけられる。 このため.収縮期または拡張期の機能障害や心不全の症状が現れることがあります。 その他.不整脈や心ブロックによる突然死や失神.まれに冠動脈へのアミロイドの蓄積による狭心症や梗塞などが起こることがあります。
●末梢神経障害-感覚・運動混合型末梢神経障害（20％）および／または自律神経障害（15％）は.ALアミロイドーシスの顕著な特徴である。 他の多くの末梢神経障害の原因と同様に.しびれ.異常感覚.痛みなどの症状が頻発する。 末梢神経.特に手根管内の正中神経が圧迫されると.より局所的な感覚変化が起こることがあります。 腸や膀胱の機能障害の症状や姿勢低血圧の所見は.自律神経系の損傷に起因する可能性があります。
●肝酵素値の上昇を伴う肝腫大-患者の70%までが.脾腫を伴うか伴わない肝腫大を呈します。 肝酵素値の上昇を伴う胆汁うっ滞性パターンは.患者の約25%に見られます。 臨床的な消化器病変は他のアミロイドーシスに比べて少なく.臨床的に重要な病変を呈する患者は1%に過ぎません。 アミロイドーシスは全身性の疾患であるため.消化管生検の陽性率は非常に高く.直腸生検は全身性アミロイドーシスを診断する安全で簡単な方法と考えられており.感度は75%である。 症状のある患者では.出血（血管の脆弱性と傷害に対する血管拡張反応の消失による）.胃不全麻痺.便秘.細菌の過剰増殖.吸収不良.運動障害による腸の偽閉塞などが.消化管症状の可能性として考えられます。
●巨大舌やその他の筋肉の病変-骨格筋へのアミロイド浸潤は.目に見える肥大（＝偽肥大）をもたらすことがあります。 舌の肥大（＝巨舌）や.歯の噛み合わせによる舌側面のスカラップ形状はALアミロイドーシスの特徴である。 関節症は.関節および周辺構造物へのアミロイドの沈着が原因であることがあります。 肩パッド」徴候は.肩甲上腕関節内の液体および/または滑膜および周辺構造へのアミロイド浸潤によるもので.前肩の著しい肥大を伴う。
●紫斑病とその他の皮膚症状-紫斑病は.バルサルバ操縦法や軽度の外傷により.眼窩周囲に生じる特徴的な紫斑（タヌキ目）で.患者のごく少数に見られるが.ALアミロイドーシスに非常に特徴的である。 その他の皮膚病変の徴候としては.蝋状の肥厚.易打撲性（点状出血）.皮下の結節や斑点があります。 皮下の脂肪浸潤は通常無症状ですが.生検のための便利な部位となります。
●出血の質-アミロイドーシスは出血の質と直接関係している可能性があります。 そのメカニズムとしては.主に肝臓と脾臓に存在するアミロイド原性線維との結合による第X因子欠乏.進行した肝疾患の患者における凝固因子の合成低下.血管性血友病の獲得などがあります。 しかし.異常出血のある患者さんの中には.どの凝固検査でも異常がない方もいます。 このような患者では.血管へのアミロイドの浸潤が出血の資質に寄与している可能性があります。
IgM関連ALアミロイドーシス – ALアミロイドーシスは.ワルデンストルマクログロブリン血症などの免疫グロブリンM（IgM）関連モノクローナルガモパシーのまれな合併症である。 非IgM関連ALアミロイドーシスと比較して.IgM関連ALアミロイドーシスは.心疾患は少なく.リンパ節や軟部組織の病変（肝障害.末梢神経障害.自律神経障害など）の発生率が高く.明確な臨床症状であるようです。
●腎臓（68％）
●軟部組織（35％.うちリンパ節20％）
●肝臓（17％）
●末梢神経系（15％）
●自律神経系（13％）
●消化器系（9％）
IgD関連ALアミロイドーシス-AL IgDモノクローナル免疫グロブリンD（IgD）は.アミロイドーシス患者の診断時に存在することは稀である。Ig軽鎖アミロイドーシス患者3955人を対象とした最大の単施設レトロスペクティブケースシリーズでは.血清IgDモノクローナル蛋白を有する患者53人（1.3%）を確認している。 患者は.非IgDALアミロイドーシスと比較して.腎臓と心臓の病変の頻度が低いようであった。 発症時.最も一般的な徴候や症状は.疲労（60％）.下肢浮腫（43％）.感覚異常（32％）.体重減少（32％）.労作性呼吸困難（28％）.手根管症候群（26％）でした。 生存率は.非IgDALアミロイドーシスと同様であった。
生検部位の選択 –
ALアミロイドーシスの診断には.患部臓器（例：腎臓.肝臓）または置換部位（例：腹部脂肪パッド.骨髄）の組織学的評価においてアミロイド原線維が存在することを確認する必要があります。 腹部脂肪パッド吸引や骨髄生検は.簡便で利便性が高く.収量も多いため.初期評価に用いることが推奨される。 腎生検や肝生検は90％以上の症例で陽性となるが.腹部脂肪パッド吸引（60～80％）.直腸生検（50～70％）.骨髄生検（50～55％）.皮膚生検（50％）などの低侵襲な方法でも高い成功率を達成することができる。 歯肉生検は患者さんに不快感を与えるため行わず.皮膚生検は臨床的な病変があるか.皮膚に多くの脂肪がある場合を除き.通常陰性です。 また.出血体質（後天性第X因子欠乏症など）の患者もおり.主要内臓の生検の安全性が制限されることがある。
片側骨髄吸引生検で.κとλの免疫組織化学染色とアミロイドのコンゴレッド染色を行う。
単クローン性の証拠
血清または尿中にM蛋白が検出された場合.単クローン性形質細胞増殖症が想定されます。ALアミロイドーシスのM蛋白の約35%はIgG.10%がIgA.5%がIgM.1%がIgD.残りの患者は軽鎖（λまたはカッパ）である。 ALアミロイドーシスの患者さんの多くは.無傷のモノクローナル免疫グロブリンはほとんどありませんが.モノクローナル遊離軽鎖が存在することが特徴的です。 約70％の症例で.モノクローナル軽鎖のタイプはλ.25％はκ.5％はバイクローナルである。 血清および尿の免疫固定法および血清遊離軽鎖比分析の評価は.このMタンパク質の最も感度の高い測定法を提供します。
診断基準：
●アミロイド関連全身症候群（腎臓.肝臓.心臓.消化管.末梢神経の病変など）が存在すること。 診断のためには.臓器障害が糖尿病や高血圧などの他の一般的な疾患ではなく.アミロイド沈着に関連していると考えられる必要があります。
●いずれかの組織（脂肪吸引.骨髄.臓器生検など）でコンゴレッドによるアミロイド染色が陽性であること.または電子顕微鏡下でアミロイド原線維が存在すること。
●アミロイドが軽鎖と関連しているという証拠は.分光法を用いたプロテオーム解析や免疫電子顕微鏡を用いたアミロイドの直接検査によって確立されます。 (上記の「アミロイドの種類の決定」を参照）
●単クローン性形質細胞の増殖性疾患の証拠（例：血清または尿中のMタンパクの存在.血清遊離軽鎖比の異常.骨髄中のクローン性形質細胞など）。
ALアミロイドーシス患者の約2％から3％は.単クローン性形質細胞疾患の証拠となる上記の要件を満たしていません。これらの患者においてALアミロイドーシスと診断する際には注意が必要です。
一般集団.特に高齢者における意義不明の単クローン性ガンマ症（MGUS）の有病率を考慮すると.アミロイド沈着の証拠を伴う単クローン性タンパク質の存在は.アミロイドーシスがALであることを必ずしも示さないかもしれません。 例えば.野生型トランスサイレチンアミロイドーシスと無関係のMGUSを併発し.ALアミロイドーシスと誤診される場合がある。 したがって.アミロイドーシス患者の血清中にモノクローナル軽鎖が存在することからALアミロイドーシスと診断するのではなく.アミロイド自体の軽鎖を直接検査する必要があります。
鑑別診断
他のアミロイドーシス – 他のアミロイドーシスには.野生型トランスサイレチンアミロイドーシス.遺伝性アミロイドーシス.AAアミロイドーシスがあります。 これらの疾患はいずれもコンゴーレッド染色（アミロイドの特徴）を示しますが.アミロイド物質の直接検査では免疫グロブリン軽鎖（ALアミロイドーシスで見られるもの）は認められません。 アミロイド患者の血清中にモノクローナル軽鎖が存在することを根拠にALアミロイドーシスと診断することはできません。なぜなら.別の形のアミロイドを持つ患者が.無関係の意義不明のモノクローナル・ガモパシー（MGUS）も持つことは珍しくないからです). .
ATTRwtアミロイドーシス（加齢性アミロイドーシス）-野生型トランスサイレチンアミロイドーシス（ATTRwt）は.高齢者の心筋やその他の部位に正常（野生型）トランスサイレチン（TTR）が沈着することを指します。 患者は.心不全や不整脈を呈することがある。 生存率はALアミロイドーシスよりも高く.化学療法や造血細胞移植は禁忌であるため.認知することが重要です。 ALアミロイドーシスとは異なり.ATTRwtのアミロイドを直接観察すると.免疫グロブリン軽鎖は見られず.TTRの沈着が確認されます。
遺伝性（家族性）アミロイドーシス-遺伝性の常染色体優性アミロイドーシスは.いくつかの異なるタンパク質をコードする遺伝子の変異によって引き起こされます。 遺伝性アミロイドーシスに関連する最も一般的な「アミロイド蛋白」は.チロキシン輸送蛋白（TTR）.フィブリノーゲンAのα鎖.アポリポ蛋白AIおよびAII.リゾチームおよびアグルチニンの変異型です。 形質細胞悪性腫瘍に起因しない遺伝性全身性ALアミロイドーシスが1家族に報告されている[65]。
AAアミロイドーシス – AAアミロイドーシス（以前は二次性アミロイドーシスとして知られていた）は.関節リウマチおよびその変種.気管支拡張症.クローン病および他の炎症性腸疾患.骨髄炎および家族性地中海熱などのいくつかの慢性炎症性疾患の合併症である。 炎症は.急性期反応物質である血清アミロイドAの肝生産の増加をもたらし.循環するマクロファージでアミロイドA断片に分解され.原線維として組織に沈着する。AAアミロイド症とALアミロイド症の区別は.ALアミロイド症のアミロイドを直接調べた際に免疫グロブリン軽鎖が確認できるかどうかで判断することができ.このアミロイドは.二次性アミロイド症として 二次性アミロイドーシスには見られない特徴です。
局所アミロイドーシスとは.気管気管支.尿路.皮膚などの組織に局所的にアミロイドが沈着するもので.モノクローナル軽鎖に由来しますが.全身性のクローン性プラズマ細胞病に起因するものではありません。 局所性アミロイドーシスは.全身性疾患（心疾患.腎疾患.肝疾患.神経疾患）に進行せず.化学療法を必要としない。
局所性ALアミロイドーシスは.上気道（鼻咽頭）.膀胱.大腸.皮膚や爪.眼窩に最もよく見られます。 これらの患者の多くでは.アミロイド原線維は通常軽鎖由来であるが.血清や尿中にモノクローナル免疫グロブリンは検出されない。 これらの軽鎖は通常.複数の軽鎖可変ファミリーに由来し.クローン性でない場合もある。 患部の損傷（鼻や大腸の出血.気管気管支の閉塞.血尿など）が起こることがありますが.臨床経過は通常良性であり.外科的切除が必要な唯一の治療となる場合があります。 局所アミロイドーシスの患者に循環モノクローナル蛋白の証拠がある場合.他の病変部位を調査し（肝機能検査.24時間尿蛋白.血清クレアチニン.心エコーなど）.適切な管理を行うことが重要である。
全身性モノクローナル免疫グロブリン沈着症の他の形態-モノクローナル免疫グロブリン沈着症（MIDD）は.内臓や軟部組織に無傷または断片化した異常免疫グロブリンが蓄積し.器官障害を引き起こすことを特徴とする疾患群です。MIDDは.異常免疫グロブリン成分を持つ形質細胞またはリンパ球形質性腫瘍から分泌された MIDD には4つの主な分類があります：
●ALアミロイドーシス
●軽鎖沈着症
●軽重鎖沈着症
●重鎖沈着症
これらすべての疾患には.モノクローナル形質細胞の増殖性疾患の証拠があり.多くは血清中に軽鎖が認められます。 しかし.ALアミロイドーシスだけは.コンゴレッド染色を示す。
軽鎖沈着症 – 軽鎖沈着症（LCDD）は.ALアミロイドーシスに関連するモノクローナル免疫グロブリン沈着症で.原線維形成は起こらないが.モノクローナル軽鎖フラグメントは組織に沈着する。 腎臓病患者の多くは.透析を必要とする末期腎不全に移行します。 あまり一般的ではありませんが.肝臓病変は.単独または腎臓病変との組み合わせで.肝腫大と肝機能障害を伴うことがあります。 まれに.LCDDは心臓を侵し.心筋症や心不全を引き起こしたり.末梢神経.唾液腺.胃腸管.皮膚などを侵すことがあります。 患者は顕性多発性骨髄腫に進行することがあり.一部の患者は初診時に多発性骨髄腫を併発することがある。 ALアミロイドーシスとは異なり.LCDDはコンゴーレッドで染色されない）。
重鎖沈着症 – 重鎖沈着症（HCDD）は.ALアミロイドーシスとLCDDに類似した臨床的特徴を持つ稀なモノクローナル免疫グロブリン沈着症です。HCDDにおける沈着物は.顆粒状の重いまたは短い（トランケート）重鎖で.コンゴレッドでは陽性に染まりません。
免疫グロブリン軽鎖（AL）アミロイドーシスの病期分類
モデル
危険因子閾値
ステージ
死亡リスク比
（95％CI）*
Mayo 2004[1]
トロポニン：
心臓TnT 0.035mcg/L 以上
または
心臓 TnI≧0.1mcg/L
または
高感度心筋TnT≧50ng/L
BNPパリバ：
NT-proBNP≧332ng/L
または
BNP≧81ng/L
ステージI
危険因子なし
参考
ステージII＜br br /＞ 1つの危険因子＜br /＞ 2.5（1.9-3.5）＜br /＞ Stage III＜br /＞ 2つの危険因子＜br /＞ 6.7（5.0-9.1）＜br /＞ Mayo 2004 with European modifications[2]＜br /＞ Troponin：＜br /＞ Cardiac TnT≥0.035mcg/L＜br /＞ または＜br /＞ Cardiac TnI ≥0.1mcg/L 以上
または
高感度心筋TnT≧50ng/L
BNPパリバ：
NT-proBNP≧332ng/L
または
BNP≧81ng/L
ステージI
危険因子なし
参考
ステージII
参考 1つの危険因子
2.5 (1.9-3.5)
Mayo 2012[3]
トロポニン
心筋トロポニンT≧0.025mcg/L
または
高感度心筋トロポニンT≧40ng/L
BNP Paribas:
NT-proBNP≧1800ng /L
または
BNP≧400 ng/L
dFLC≧18 mg/dL
ステージI
危険因子なし
参考
ステージII
危険因子1個
1.7 (1.2-2.3)
ステージIII
危険因子2個
4.1 ( 3.1-5.5）
ステージ4
3つの危険因子
6.3（4.8-8.3）
Boston University[4]
トロポニン：
Cardiac Troponin I > 0.10ng/mL
BNPパリバ：
BNP > 81 pg/mL
ステージI
OS中央値>12年
Stage II
1つの危険因子
OS中央値9.4年
Stage IIIA
2つの危険因子
BNP>81 pg/mL
OS中央値4.3年
Stage IIIB
2つの危険因子
BNP>。 700 pg/mL
OS中央値1年
TnT：トロポニンT.TnI：トロポニンI.BNP：脳性ナトリウム利尿ペプチド.NT-proBNP：N末プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド.dFLC：関与血清自由軽鎖と非意識を比較した差.OS：全体生存。
*提示されたリスク比は.心筋トロポニンTとNT-proBNPの使用を反映したものです。
治療目標 – 全身性ALアミロイドーシス患者は.従来の治療法では治すことができません。 しかし.早期診断と深い寛解を得るための治療へのシフトにより.早期死亡率は低下し.生存率は向上しています。
寛解は達成できても.再発はよくあることです。 基本的には多発性骨髄腫と同じです。
全身性ALアミロイドーシスのほぼすべての患者さんは.診断時に治療が必要です。 ALアミロイドーシスの局所型（気管気管支.泌尿器.孤立性手根管.非紫斑病性皮膚病変など）の患者さんでは.全身的な治療も必要ではありません。 これらの沈着物は.基礎にある全身性のクローン性形質細胞疾患によるものではなく.全身性疾患に進行することはありません。
一般的に.ALアミロイドーシスにおける自家HCTの適応となる患者は.以下の基準をすべて満たす必要があります：
●生理的年齢≦70歳
●トロポニンT＜0.06ng/mL
●収縮期血圧＜90mmHg
●クリエイニンクリアランス≧30mL/min（長期安定透析中以外は）
●。 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) physical status ≦ 2
●New York Heart Association (NYHA) functional status class I or II（詳細は下表参照）
●著しく病的な臓器（肝臓.心臓.腎臓.自律神経）が2つ以上ない
●大量の胸水がない
●酸素療法に依存していない
これらはガイドラインなので.リスクに基づいて判断する必要があります。 ベネフィット評価と患者さんのニーズや希望を考慮して.移植の適性を判断します。 重要なことは.重度の第X因子欠乏症（25％未満）の患者における移植関連死亡率（TRM）が50％に近づくことである。 このような患者さんには.HCTの前に第X因子の濃度を上げるために脾臓摘出術が行われることがあります。
NYHA（ニューヨーク心臓協会）およびその他の心血管障害分類
グレード分け
NYHA機能分類[1]
カナダ心臓血管学会機能分類[2]
Specific activity scale[3]
I. 心臓病があるが身体活動が制限されていない患者さん。 通常の身体活動で過度の疲労.動悸.呼吸困難.狭心症が生じない。
歩行や階段の昇降などの通常の身体活動では.狭心症は起こらない。 狭心症.仕事や遊びでの激しい運動や急激な長時間の運動。
7代謝当量以上を必要とする活動（例：24ポンド（1ポンド＝0.9ポンド）を担いで8段の階段を上れる.屋外作業［雪かき.シャベルワーク］ができる.レクリエーション活動［スキー.バスケットボール.スカッシュ.ハンドボール.ジョギング/歩行5マイル（1キロ＝1.6キロ）/時］）をこなすことができます。
II.心臓病患者は.身体活動において軽度の制限を引き起こす。 彼らは安静にしていると快適です。 通常の身体活動は.疲労.動悸.息苦しさ.狭心症につながることがあります。
通常の活動は.わずかに制限されます。 急な歩行や階段昇降.上り坂.食後.寒さ.風.感情的なストレスを受けたときの歩行や階段昇降.または起床後数時間のみ。 平地で2ブロック（1ブロック＝500m）以上.通常の速度.通常の条件で歩くこと.通常の階段を1段以上登ること。
患者は.5代謝相当量以上を必要とする活動（例えば.中断されない性交渉.ガーデニング.かき.草取り.ローラーブレード.フォックストロット.平地での時速4マイルでの歩行）を完了できるが.7代謝相当量以上を必要とする活動を完了できない.しない。
III.心臓病患者は.身体活動において著しい制限を引き起こす。 彼らは安静にしていると快適です。 異常な身体活動は.疲労.動悸.息苦しさ.狭心症につながる。
通常の身体活動に著しい制限がある。 平坦な場所で1～2ブロック歩くこと.通常の条件下で1階を登ること。