e抗原陰性慢性肝炎 – キラースペシャリスト

世界のB型肝炎キャリアのほとんどはHBe抗原陰性であり.陽性患者は若年層にのみ流行している。最近の地域調査によると.e抗原陰性の慢性HBV感染症は全感染症の70〜100％を占め.e抗原の消失は多くの場合.肝炎の生化学および組織像の改善.HBV複製の顕著な抑制を伴うことが示されているが.なぜe抗原の消失が起こるのだろうか？遺伝子配列決定の結果.これらの患者の残存ウイルスのほとんどは変異しており.e抗原を産生する能力を失っていた。
過去には.古典的なハイブリダイゼーション法では.e抗原陰性でHBVDNA陽性の患者はほとんどいなかったが.現在の高感度PCR法やnested PCR法では.これらのe抗原陰性患者のほとんどがHBV DNA陽性である。
慢性e抗原陰性感染症は.HBVが前方C領域変異を起こしたときに起こるが.これが主なe抗原陰性の病因であり.次の2つの可能性が考えられる：
1.このHBV配列は肝炎と慢性化を引き起こすことができる安定したウイルスである。
2.これは典型的な野生型HBV感染過程の一部であり.最終的には免疫クリアランス期間によって選択されるウイルス配列に他ならない。間もなく.最初の可能性は臨床的にも実験的にも否定され.野生型に比べ.このウイルスはほとんど慢性感染を成立させることができず.e抗原陰性の母親やe抗原陰性の成人からの感染は慢性化しないというデータが示された。このプレC領域変異型ウイルスは.急性肝炎と劇症肝炎のみを引き起こす。
免疫寛容期には.野生型HBVはプレC変種に比べてより容易に排除されるようであるが.これはおそらく野生型ウイルスの複製能力ではなく.むしろ免疫寛容期に宿主の免疫系がこの野生型ウイルスを排除する能力が低下することに関係している。
E抗原に対する特異的な免疫寛容の証拠がある。
妊娠中に胎盤を介して胎児に到達し.慢性感染を引き起こすという仮説がある。
E抗原が体の抗ウイルス免疫の低下を引き起こすメカニズムは2つあります。
1.Th2免疫反応を増加させること.
2.Th1細胞免疫によって誘導されるアポトーシス反応を減少させることである。
はっきりしないのは.慢性感染のどの時点で.どのような要因が野生型HBVと戦い.HBe抗原を除去する免疫寛容を失わせるのか.ということである。一旦これが起こると.野生型は排除され.e抗原陰性変異型がこの免疫圧によって選択され.患者における優勢なウイルス集団に加速される。
しかし.なぜe抗原を失ったウイルスがこのような状況で選択され.野生株を破って優勢になるのかは明らかではない。はっきりしているのは.免疫介在性肝細胞障害がなければ.e抗原陰性変異体は選択されなかったであろうということである。高ウイルス価でALTが正常なe抗原陽性患者の遺伝子解析でウイルス変異型を検出することは困難であるため.この選択はHBVの免疫クリアランスの時期に始まる可能性は低く.この選択はすでに存在する野生型HBVに対する免疫攻撃による二次的なものである可能性が高いことを示唆している。
E抗原陰性変異体には.野生型HBVと比較して体内でクリアランスされにくい特異的な生物学的特性があると考えられ.この利点は以下のように要約できる：
1.HBe抗原陽性の野生型ウイルス感染患者で始まる免疫圧は.Eタンパク質に特異的な抗原エピトープに対する体液性免疫介在攻撃であると考えられ.E抗原がクリアランスされる数年前からその期間にEタンパク質に対して検出される。 e抗原の空間エピトープおよび線状エピトープに対する抗体は.e抗原がクリアランスされる前の数年間およびクリアランス期間中に検出することができ.これらの抗体は野生型e抗原陽性ウイルスに対する体液性免疫圧を誘発することが可能であり.抗体依存性細胞傷害機序を介して肝障害を引き起こす可能性がある。しかし.最近の動物実験の結果では.e抗原を発現する感染肝細胞に対するこれらの特異的抗体の直接的な細胞傷害作用は支持されていない。
2.CD4を介したメカニズムもこの過程に関与している可能性がある。 Diepolderらは最近.CD4陽性T細胞がc抗原よりもe抗原をより強力に攻撃することを示した。したがって.HBcAgのみを発現する変異型ウイルス感染肝細胞と比較して.野生型ウイルス感染細胞によるe抗原とc抗原の両方の発現は.より強力なCD4陽性T細胞を介した免疫クリアランスを引き起こす。このCD4陽性T細胞はin vivoで肝炎を誘導するエフェクター細胞である。野生型ウイルスに対する肝細胞への継続的な免疫圧は.ウイルスの変異株を徐々に選別していく。
一方.細胞傷害性Tリンパ球の機能はあまり明確ではなく.e抗原とc抗原は共通のCTLエピトープを持ち.CTL細胞は2つのウイルスタンパク質を区別することができない。これはウイルスの複製が盛んな時期に起こることではあるが.e抗原のセロコンバージョン後に低レベルのウイルス複製が持続することで.e抗原陰性変異株のスクリーニングが容易になる可能性がある。e抗原とc抗原の両方に感染した細胞（野生型ウイルス）のCTLエピトープは.HBcAgのみを発現するCTLエピトープを持つ細胞（変異型ウイルス）よりも免疫攻撃の標的となりやすいからである。最近の研究では.ウイルスのc領域における変異.欠失.あるいは何らかの変化も.上記の状況を引き起こす可能性があることが示されている。

4. e抗原陰性変異体上記の免疫選択の可能性に加えて.ある種のpre-C遺伝子座またはBCP変異体はウイルス複製に有利な可能性がある。 HBV遺伝子型B.C.D.Eの患者では.1896座のGからAへの変化により中止コドンが作られるだけでなく.HBVのプレゲノムRNAのε-シースシグナル上に新しい塩基対ができ.ε-シグナルの安定性が増し.またこれらの変異体では野生株に比べてウイルス複製の効率が向上する。
BCP変異を持つジェノタイプA患者でも同様の現象が起こり.転写レベルでのHBe抗原の発現が減少し.ウイルス複製効率も向上する可能性がある。しかし.この種の研究は.この変異株で複製が増加したことを示した研究もあれば.逆の結論を出した研究もあり.現在のところ議論の的となっています。また.最近の研究では.ウイルスの他の遺伝子座の変異がウイルスの複製能力を変化させることを発見したものもあり.e抗原陰性遺伝子の全体像をさらに研究することで.ウイルスゲノムの他の部位における変化の意義が明らかになるかもしれません。
HBVのユニークな特徴は.分泌型の非ウイルス性核タンパク質であるHBeAgの産生である。ヌクレオカプシドであるHBcAgは細胞内に発現するタンパク質で.自己凝集してウイルスの成熟に必要なウイルス遺伝子やポリコーム酵素を内包する粒子を形成する。一方.ウイルスのライフサイクルにおける分泌型HBe抗原の役割は不明であり.このタンパク質の存在はウイルスの感染にも複製にも必要ではないからである。
一部の学者は.HBeAgがウイルス感染の継続を促進する免疫調節機能を持つのではないかと推測しています。例えば.HBeAg発現トランスジェニックマウスでは.HBeAgが胎盤を通過して非トランスジェニック子孫に移行し.その結果.2つの抗原に対するTh細胞の交差反応性により.HBeAgとHBcAgの両方に対するTh細胞耐性が生じることが証明された。このようなメカニズムが.HBe抗原陽性の母親の子孫における高率の慢性感染（90％以上）の一因となっている可能性がある。
実際.HBe抗原陰性の変種HBVの母子感染では.慢性感染ではなく急性感染に至ることが多い。同様の所見は.慢性感染モデルであるグラウンドホッグでも報告されている。したがって.分泌型HBe抗原を維持することは.母子感染後の持続感染を確実にするためのウイルスの戦略である可能性がある。
しかし.HBe抗原の分泌はオーニソフィリックな肝向性ウイルスにも存在し.その場合は免疫寛容との関係はない。さらに.HBeAg陰性の変種HBVに成人が感染すると.多くの成人が野生株に感染したときのような比較的穏やかな急性経過ではなく.しばしば集団感染を起こす。さらに.慢性活動性HBV感染におけるHBe抗原陰性変種の存在は.しばしば肝障害の増加と予後の不良を引き起こす。これらの現象は.HBe抗原が新生児免疫寛容における役割に加えて.成人の慢性HBV感染における免疫応答を調節する機能を持つことを示唆している。