メトホルミンはすべての新規血糖降下薬と比較して第一選択であり続けるのか？ このほど.経口血糖降下薬治療の開始時期の選択がその後の集中治療に及ぼす影響を検討する目的で.観察コホート研究がJAMA InternMed誌に発表された。 この試験には.メトホルミン.スルホニル尿素（SU）.チアゾリジンジオン（TZD）.ジペプチジルペプチダーゼ4阻害薬（DPP4）のいずれかを初回治療とした未治療の糖尿病患者15,516例が組み入れられた。 主要観察項目は.治療開始からその後の集中治療までの期間であり.他の種類の経口血糖降下薬による追加治療の必要性と定義された。 <二次観察は複合心血管系イベント（冠動脈疾患，うっ血性心不全，不安定狭心症，虚血性脳卒中，急性心筋梗塞，冠動脈血行再建術を含む），単純性うっ血性心不全，低血糖緊急事態または入院，その他の糖尿病関連の緊急管理までの時間間隔であった。 統計解析は，人口統計学的特徴，併存疾患，医療資源利用の違いなどの複数の共変量を補正した後，Cox比例リスクモデルを用いて行われた。
メトホルミンが第一選択であることに変わりはなかった
全対象者のうち.メトホルミンによる治療を開始した患者は58％であり.SU薬.TZD.DPP4阻害薬による治療を開始した患者はそれぞれ23％.6％.13％であった。 追跡期間は1年強で.この間.治療開始とその後の治療強化の間隔は群間で有意に異なっていた。 多変量解析の結果.メトホルミン投与開始群では25％の患者で2剤目の経口薬の追加が必要であったが.SU薬.TZD.DPP4阻害薬投与開始群ではそれぞれ37％.40％.36％の患者で2剤目の経口薬の追加が必要であった。
さらに.増量リスクはメトホルミン群に比べSU群.TZD群.DPP4阻害薬群でそれぞれ68％.61％.62％増加した。 さらに.複合心血管イベント.うっ血性心不全.低血糖のリスクはSU薬群で増加した。
メトホルミンは死亡率を低下させるか？
また.Diabetes
ObesMetab誌に発表されたレトロスペクティブ研究では.英国のClinical Practice Research Databaseのデータを用いて.2000年から2012年の間にメトホルミンまたはSU剤単剤による治療を開始し.治療期間が180日以上であった糖尿病患者が登録された。 また.年齢.性別.がん罹患歴.喫煙の有無によって患者をマッチングし.対照として非糖尿病患者を含めた。 両群の患者を5.5年間追跡し.その後の死亡率を比較した。 <メトホルミンによる初期治療はSU療法と比較され.糖尿病群はマッチさせた非糖尿病対照群と比較された。 生存期間は年齢，性別，Charlson comorbidity index，喫煙状況，降圧薬や脂質低下薬，抗血小板療法の使用歴などを共変量とした多変量解析により比較された。
メトホルミン治療を受けた糖尿病患者では.非糖尿病患者集団と比較して生存期間が長かった
本試験では.メトホルミン治療を開始した糖尿病患者78,241人.SU薬治療を開始した糖尿病患者12,222人を.それぞれ対照として同数の非糖尿病患者とマッチさせた。 ベースライン時.メトホルミン治療群はSU群より若く体重が重く（BMI：32.4 vs
27.1kg/m2）.ベースラインのHbA1c値は両群とも高かったが.SU群はメトホルミン群より高かった（9.2％ vs 8.6％）。
粗死亡率はSU群に比べメトホルミン使用群で有意に低かった（14.4
vs 50.9/1000/年）。 多変量補正後の生存期間はSU群でメトホルミン群より38％短かった。 すべてのサブグループ解析でSU群に対するメトホルミン群の優位性が支持され.その差は統計学的に有意であった。
最も驚くべき結果は.メトホルミン群と比較して.マッチさせた糖尿病なし対照群の生存期間が15％低かったことである。 この結果は.他の様々なサブグループの解析結果とも一致しており.ほとんどすべての差が統計学的に有意であり.特に高リスクの合併症を有する患者で顕著であった。 さらに.心血管予防薬の因子で調整しても.全体的な結果は影響を受けなかった。
分析と結論
ランダム化比較試験は科学研究の重要な方法であるが.ある薬剤の他の薬剤に対する優位性に関連するすべての問題を説明することはできない。 また.薬剤登録試験は臨床転帰に対する中期的な効果を判断するには短すぎる。
現在.グルコース低下薬には.心血管系の有効性と安全性を証明するために.より長い試験が必要であるが.そのような試験は.交絡因子のコントロールが厳しすぎるため.臨床における新薬の使用の真の姿を示していない可能性がある。 したがって.電子医療データベースで利用可能な豊富なデータ資源を活用した薬剤の有効性の比較試験が必要とされている。 しかし.このような研究が有益であるためには.十分にデザインされたものでなければならず.上述の2つの論文はその好例である。
Berkowitz氏らは.4クラスの血糖降下薬を真っ向から比較した。 治療開始から集中治療が必要になるまでの期間は.ADOPT試験になかった2種類の薬剤を除き.ADOPT試験で行われたアプローチと一致していた。 追跡期間が短すぎたため.副次的アウトカムが少なかった。 しかし.それでもメトホルミンがSU薬.TZD.DPP-4阻害薬よりも有意に優れていることが示された。
解析の主な欠点は.HbA1c値を参照できなかったことである。 ベースラインのHbA1c値が低いことは.血糖達成と維持の重要な予測因子である。 HbA1cのベースライン値が群間で有意に異なる場合.その後の集中治療が必要となる時間間隔に影響する。 例えば.新薬であるDPP4阻害薬を開始した患者は.ベースラインレベルで血糖コントロールが不良である可能性があり.これは薬剤の適応による交絡の典型的なケースである。 メトホルミンと他の薬剤の違いも大きく.ベースラインのHbA1c値を補正することで転帰への影響を減らすことはできるが.完全に排除することはできない。
治療開始から集中治療が必要となるまでの期間は.糖尿病の転帰を評価するために一般的に用いられる方法の一つであり.観察エンドポイントとしての死亡率は一般的に疫学的解析に用いられる。 本研究におけるこの方法の革新的な使用法（臨床試験の一部として使用されることは決してないであろう）は.対照群としてこの薬剤を使用していないコホートをマッチさせたことである。 <糖尿病患者の死亡率は非糖尿病患者の死亡率の約2倍であることがこれまでの研究で示されているので.SU群とマッチさせた対照群との比較の結果も予想されたことである。 最も意義深い所見は.メトホルミンを使用していない非糖尿病患者と比較して.メトホルミンが有意な予防効果を示したことである。
メトホルミンは糖尿病患者に有効であり.非糖尿病患者にも有効であるという仮説がある。 しかし.非糖尿病患者を対象とした最近のランダム化比較試験の結果では.18ヵ月の追跡期間中.遠位頸動脈内膜中膜厚の進展にメトホルミン群とプラセボ群で有意差は認められなかった。 しかし，このエンドポイントでは，メトホルミンが非糖尿病集団における死亡率の点で有益であるかどうかは明らかにされなかった。
メトホルミンが死亡率を低下させるかどうかは.長期間のランダム化比較試験や.どの血糖降下薬を優先させるかについての直接比較試験によっても.おそらく決定的な答えは得られないであろう。 とはいえ.このような十分にデザインされた有効性の比較試験から得られるものは多い。