外傷.火傷.重度の感染症などのストレス反応は.すべて腸管粘膜の損傷につながる可能性があります。 様々なペプチドが腸粘膜の成長や損傷後の修復を促進するが.その効果は腸粘膜と他の組織細胞の両方に作用するため.特異性に欠ける。 グルカゴン様ペプチド2（GLP-2）は.腸のL内分泌細胞で合成され.食物とともに放出されるペプチドホルモンで.Gタンパク質共役型受容体を介したシグナル伝達により生物活性を発揮する。 GLP-2は.グルカゴンがプロホルモンコンバーターゼ（PC）によって分解された生成物の一つであるプログルカゴン由来ペプチド（PGDP）であります。 GLP-2は腸のL内分泌細胞で合成・放出され.摂食.神経.内分泌の各要因によって調節されており.炭水化物や脂肪を含む食物が分泌活性の最も重要な刺激となっています[2]。 健常成人の場合.血中GLP-2濃度は食後15分以内と食後1時間以内に最も顕著に増加します。 その代謝は主に腎臓からの排泄と.腸管ブラシボーダー上のジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）によってアミノ末端の最初の2残基が加水分解されて不活性なGLP-2となります（2-33）。 また.両側腎摘出ラットの血中GLP-2クリアランスは.非切除ラットに比べ有意に低く.GLP-2（2-33）はGLP-2受容体（GLP-2R）の競合アンタゴニストとして.GLP-2受容体を阻害することが最近明らかにされました。 2と栄養誘導型腸管粘膜成長[3]があります。 これらのことから.GLP-2の生物活性は.DDP-4の加水分解.分解産物の拮抗.腎クリアランスの3要素によって制御されていることが示唆された。 II.GLP-2の腸粘膜保護作用 GLP-2の腸に対する作用としては.[4]：腸粘膜傷害後の腸粘膜増殖の特異的刺激と再生促進.腸粘膜上皮細胞およびクリプト細胞のアポトーシス抑制.腸上皮細胞の基底側面によるグルコース輸送促進.グルコーストランスポーター-2（GLUT2 GLP-2の腸管粘膜への作用は.年齢や性別にほとんど関係なく.静脈内.筋肉内.皮下.腹腔内注射で顕著に現れます。 GLP-2は.ラットの小腸における体重および栄養吸収を増加させることができます。 GLP-2は.マウス腸管粘膜のRNAおよびタンパク質合成を有意に促進し.成熟腸管粘膜上皮細胞のマーカーであるマルターゼ.スクラーゼ.ラクターゼ.Y-グルタミルトランスペプチダーゼ.ジペプチダーゼ活性を上昇させ.腸管粘膜上皮細胞の分化を促進しました。 GLP-2はまた.短腸ラットの残存小腸における単位粘膜表面積当たりの純グルコース取り込みフラックスを50％以上増加させた。これはおそらく.腸粘膜のナトリウム依存性グルコーストランスポーター1（SGLT1）およびGLUT2タンパク質の遺伝子発現を刺激し.腸上皮によるグルコースの取り込みを増加させたためであると考えられる。 SGLT1およびGLUT2の遺伝子発現は.腸管上皮によるグルコースの取り込み効率を向上させた。 外因性GLP-2の投与を中止すると.マウスの腸管粘膜の成長が著しく遅くなったことから.GLP-2による腸管粘膜への栄養吸収の促進.ひいては腸管粘膜の成長促進作用は可逆的であることが示唆されました。 [5] ストレスなどは.上皮接合部の緩み.イオンや粘液分泌の増加.腸内細菌の変位などの腸管粘膜バリア機能の変化をもたらします[6]。 GLP-2は.投与後数時間でイオンや小分子の輸送を抑え.経細胞チャネルや傍細胞経路を介した大分子の取り込みを阻害し.腸管粘膜バリア機能を著しく向上させることができます。 [GLP-2のこの効果は.粘膜の厚さと絨毛の高さを増加させることに関係していると思われる。 GLP-2は.正常な腸粘膜に対する栄養および成長促進作用に加えて.腸粘膜傷害の再生修復を促進します。GLP-2は.小腸の大腸切除後の残存腸管セグメントの粘膜の適応的増殖反応を著しく促進し.腸管径.クリプト深さ.絨毛高.腸管粘膜DNAおよびタンパク質量を著しく増大させました[8]。 Jeppesenら[9]は.末端回腸と結腸を切除した短腸症候群の患者8名に400μgのGLP-2を1日2回.35日間皮下投与した。その結果.GLP-2はエネルギー.水.窒素の吸収を改善し.体重と24時間クレアチニンクリアランスを増加し.小腸の通過時間に変化はないが胃の半量排出時間を増加し.ほとんどの患者で腸管粘膜のクリプト深さが変化し と絨毛の高さが増加した。したがって.GLP-2は.食後のGLP-2分泌が減少した末端回腸および大腸が未保存の短腸症候群患者の栄養状態および残存腸管吸収補償を改善する可能性が示唆された。 デキストラン硫酸誘発急性大腸炎モデルマウスを用いた研究では.GLP-2がクリプト細胞の増殖を促進し.絨毛の高さを増加させ.大腸の炎症反応と組織学的損傷を軽減し.炎症性サイトカインIL-1の発現を減少させ.粘膜健全性を増加させることが明らかになりました。 NSAID系抗炎症薬抗炎症性疼痛誘発性腸炎マウスを用いた研究では.GLP-2は動物の生存率を有意に増加させ.腸粘膜潰瘍の発生率を低下させ.腸粘膜損傷の治癒を促進し.炎症性サイトカインの発現および肝・脾組織における菌血症および細菌培養陽性率の低下.腸上皮細胞の増殖促進.腸細胞のアポトーシス抑制.腸粘膜の完全性を有意に高めたことが示されています。 Prasadら[10]は.上腸間膜動脈の虚血再灌流に対してGLP-2アナログをラットに投与すると.死亡率が有意に低下し.腸粘膜のDNAとタンパク質の含有量が増加することを示しました。 また.GLP-2の長時間作用型アナログであるテドゥグルチド[12]は.ラットの熱傷および急性壊死性膵炎モデルの治療において.腸管粘膜の力学的・免疫的バリア機能を高め.細菌の転位発生を有意に抑制する効果を示しています。 Burrinらによる研究。 GLP-2 受容体（GLP-2R）は.B 型グルカゴン-グルカゴン様 G タンパク質共役型受容体スーパーファミリーに属し.その発現は組織特異的であることが知られています。 免疫組織化学およびin situハイブリダイゼーション技術により.GLP-2Rはヒト腸内分泌細胞.マウス腸管ニューロン.およびラット.マウス.マーモセットの上皮下筋線維芽細胞に発現していることが実証されています[14,15]。腸細胞上にGLP-2Rが発現しないことから.その増殖促進および細胞保護作用は間接的であろうことが推測されます。 GLP-2 の細胞内シグナルは.GLP-2R を介した環状アデノシン一リン酸（cAMP）経路によって伝達され.アデニル酸シクラーゼを活性化して細胞内の cAMP を増加させ.プロテインキナーゼ A（PKA）を活性化し.細胞内 Ca2+ 及び／又はイノシトール三リン酸経路を介して cAMP 応答性エレメントの遺伝子転写を促進すると考えられています。 リン酸化された細胞外シグナル制御キナーゼ（MEK）は.ヒト腸管粘膜上皮細胞を試験管内で培養したCaco-2細胞において.マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の二つのアイソフォームのスレオニンおよびチロシン残基をリン酸化し.活性を上昇させてCaco-2細胞の増殖を著しく促進させることがわかった。 この効果は.特定のチロシンプロテインキナーゼ阻害剤（Genistein）.ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3-K）阻害剤（LY294002）.マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）阻害剤（PD098059）によってそれぞれブロックすることができました。 一方.GLP-2R シグナル活性化は.BHK-GLP-2R 細胞において.アクチノマイシン誘発アポトーシスを抑制し.これは.システイン-アスパルテート特異的プロテアーゼ 3（カスパー 3）酵素活性の抑制とポリ ADP リボースポリマーの分裂抑制に関連したものである。 そして.GLP-2は.PKA阻害剤H289の有無にかかわらず.アクチノマイシンによるカスパーゼ-3分裂を減少させた。 GLP-2はまた.2種類のキナーゼ阻害剤.すなわちホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ（PI3-K）阻害剤LY294002とマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）阻害剤PD98054存在下でアクチノマイシン投与後の細胞生存率を上昇させた。 このことから.GLP-2の細胞内シグナル伝達は.PI3-K経路とMAPK経路に完全に依存しているわけではないことが示唆された。 このことは.GLP-2の腸管への作用機序には.cAMP依存性プロテインキナーゼ経路.チロシンキナーゼ経路.PI3-K経路.MAPK経路など複雑なシグナル伝達経路が関与しており.正確な分子メカニズムはまだ十分に解明されていないことを示しています。 GLP-2の作用の正確な分子メカニズムは.まだ十分に解明されていません。 GLP-2に栄養吸収促進効果があることは明らかですが.腸管障害を軽減し.腸管修復を促進する効果があるかどうかは.今後の臨床試験で確認する必要があります。 投与中の副作用は確認されていませんが.GLP-2の生物学的効果は.動物におけるグルカゴンによる腫瘍の研究で確認されていること.グルカゴン皮下投与によるヌードマウスが腸管粘膜の著しい増殖促進を示したことを考えると.GLP-2が腸管腫瘍の増殖を促進するかどうかは結論が難しいところです。 短腸症候群の治療に関しては.大規模な集団ベースの無作為化比較試験でGLP-2の有効性を確認する必要があり.GLP-2の最適な投与量.投与経路.投与期間.投与時期について.より深く検討する必要があります。 その特異的な腸管保護作用は.吸収不良.炎症性腸疾患.ストレスによる消化管粘膜バリアー損傷の予防と治療において重要な臨床応用があると考えられている。