2016年 ACOG 子宮頸がん検診と予防(I)
2016年1月.米国産科婦人科学会（ACOG.American College of Obstetricians and Gynecologists）は.2012年11月に発表した診療ガイドライン131号に代わる.子宮頸がんのスクリーニングと予防に関する診療ガイドライン（ACOG Practice Bulletin No.157, ObstetGynecol. 2016;127:185-7.) を発表しました。この診療ガイドラインは主に最新の ACOG診療ガイドラインは.実践的な産科・婦人科診療の全領域における最新の技術的・臨床的治療情報をまとめたものである。 これらの診療ガイドラインや臨床管理勧告は豊富なエビデンスに基づいており.ACOGは米国における女性の健康を守り.治療するための主要な専門学会であり.5万8千人の会員を擁し.ACOG診療ガイドラインは米国における産婦人科医とその仲間たちの臨床業務の主要指針となっています。 子宮頸がん検診の普及により.米国における子宮頸がんの罹患率は過去30年間で50％以上減少しました。1975年には女性10万人あたり14.8人だった罹患率は.2011年には6.7人に減少し.死亡率も10万人あたり5.55人から2.3人に同時に減少しています。 ASCCP）と米国臨床病理学会（ASCP）は2011年に子宮頸がん検診ガイドラインを更新し（Saslow D, et al. CA Cancer J Clin 2012;62:147C72） .その後.米国予防医療タスクフォース（USPSTF）の検診ガイドラインが更新されました（Moyer VA. Ann Intern Med 2012;156:880C91).
2014年4月.米国食品医薬品局（FDA）は子宮頸がんの一次スクリーニングにRoche HPV検査を承認し.2015年2月にはASCCPと婦人科腫瘍学会（SGO）の14人の専門家が子宮頸がんスクリーニングにおけるHPV検査に関する中間勧告ガイドラインを発表した（Huh WK et al. ObstetGynecol 2015;125:330C7 ）。 米国の臨床医と患者は.新しい技術と方法が出現している現在.子宮頸がん検診にどのようなプロトコルを用いるべきか.HPV検査は細胞診に取って代わることができるのか.という複雑で不可解な問題に直面している。 ACOG 157診療ガイドラインは.米国における女性の子宮頸がん検診と予防の歴史と現状.子宮頸部細胞診の利用と発展.細胞診TBSレポートの改訂の進行.子宮頸がん検診における高リスクHPV検査とHPVジェノタイピングの利用.細胞診とHPVジェノタイピングの利用.子宮頸がん検診でのHPVジェノタイピング利用について非常に包括的にまとめられています。 HPV検査異常の女性に対する臨床管理ガイドラインの改訂など。
ACOG 157 Practice Guidelineの全文を翻訳し.章の長さの制限から.3回に分けて掲載しました。 ご興味のある方は.ぜひ全文をご覧ください。
米国では子宮頸細胞診の普及により.過去30年間で子宮頸がんの発生率は50％以上減少しました。1975年の発生率は女性10万人あたり14.8例でした。 2011年には.女性10万人あたり6.7人にまで減少しています。 死亡率も同様に.1975年の女性10万人あたり5.55人から.2011年には女性10万人あたり2.3人へと減少しています。 米国がん協会（ACS）は.2015年に米国で新たに子宮頸がんを発症する人は12,900人.同病による死亡者は4,100人と推定しています。 子宮頸がんは世界的に多く.特に検診が受けられない国では.毎年新たに527,624人が発症し.265,672人が死亡していると推定されます。 子宮頸がん検診が地域に導入されると.子宮頸がんの発生率は大幅に減少しました。
子宮頸がん検診の新しい技術は常に改善されているため.臨床管理に関する勧告も常に更新されています。 また.異なる年齢の女性に対する推奨は.異なる年齢の女性にとってのメリットとデメリットを考慮して.スクリーニングガイドラインプロトコルに反映されています。 2011年.米国癌学会（ACS）.米国コルポスコピー・子宮頸部病理学会（ASCCP）.米国臨床病理学会（ASCP）による子宮頸がん検診の共同ガイドラインが更新され.米国予防医療専門委員会（USPSTF）による勧告も更新されました。 その後.2015年にASCPと婦人科腫瘍学会（SGO）は.2014年に米国食品医薬品局（FDA）が承認した子宮頸がんの一次スクリーニングとしてのヒトパピローマウイルス（HPV）検査に関する中間ガイドラインを公表しました。 この記事の目的は.子宮頸がん検診に関する最良のエビデンスのレビューを提供することです。
背景
子宮頸がんの多くは.検診を受けたことのない女性や検診が不十分な女性に発生します。 ある研究では.子宮頸がん患者の50％が子宮頸部細胞診を受けたことがなく.さらに10％が診断前の5年間に検診を受けていないと推定しています。 これらの女性は無保険または保険未加入であることが多いため.検診を充実させるためには.さらなる公衆衛生対策の提供が重要である。 子宮頸がんの発生率は.検診を受けられる米国生まれの女性では減少していますが.米国に移住した女性.正式な医療資源を持たない女性.保険に加入していない女性は.依然として高いリスクを抱えています。
子宮頸部新生物の自然史について
ヒトパピローマウイルス（HPV）は.1）発がん性.2）非発がん性.の2つに分類されます。 発癌性（または高リスク）HPVの感染は.子宮頸部上皮内新生物の発生に必要ではあるが十分な条件ではない。 その結果.HPVに感染した女性のうち.重度の子宮頸部病変や子宮頸がんを発症する人はごく一部に過ぎません。 子宮頸がんは.現在.HPVの感染によって発症すると考えられており.一過性のものと持続性のものとがあります。 HPV感染症の多くは一過性で.進行のリスクは低い。 感染が持続するのはごく一部ですが.1年.2年と感染が持続すると.年齢に関係なく.CIN 3や子宮頸がんへの進展リスクを強く予測します。
HPVのジェノタイピングは.子宮頸部におけるHPVの持続感染と病変の進行の最も重要な決定要因であると考えられる。 HPV-16は最も強い発癌性を持ち.全世界の子宮頸がん患者の約55～60％に関連し.HPV-18は第2位で患者の10～15％に関連する。 残りの子宮頸がんは.さらに約12種類のHPV亜型と関連しています。 HPVの持続的な感染に寄与する共同要因としては.喫煙.免疫システムの不備.HIV感染などが知られており.思春期や20代の女性に多く見られ.年齢とともに減少していきます。 ほとんどの若い女性.特に21歳未満の女性は.平均8ヶ月以内に有効な免疫反応によってHPV感染を除去することができ.あるいは85-90％の女性が8-24ヶ月以内にウイルス量を検査で陰性まで減少させることができるのです。 この集団では.ほとんどの子宮頸部病変は感染が治まるにつれて自然に退縮します。
30-65歳の女性にとって.HPV感染の自然経過は年齢によって変わることはありません。 30歳以上の女性では.HPVの新規感染後に持続感染する可能性は小さいです。 しかし.30歳以上の女性では.持続的な感染を呈することが多い。 これは.年齢とともに高悪性度扁平上皮内新生物（HSIL）の発生率が増加することと一致します。
急性HPV感染の症状である低悪性度子宮頸部病変（またはCIN1）は正常組織に退縮する確率が高いことを考慮し.実現可能な範囲で期待治療を行うことが推奨されます。 一方.CIN2の臨床管理については.現在.賛否両論があり.正確な診断と理想的な治療の難しさに問題があるとされています。 CIN2の予後は.独立した中間病変というよりも.単に組織学的に区別しにくい低悪性度病変と高悪性度病変が混在しているように思われる。 CIN2分類の限界を踏まえ.ASCCPと米国病理学会は改訂版2レベル組織学的分類（低悪性度扁平上皮内病変（LSIL）とHSIL）を採用し.CIN2を別の分類として排除した。 未治療のCIN3患者を対象としたコホート研究では.30年後の子宮頸部浸潤癌の累積発生率は30.1％であり.CIN3は癌に進行するリスクが非常に高いことが示されています。
適切なスクリーニング間隔を評価する際には.疾患の進行に必要な時間を考慮する必要がある。 HPV関連子宮頸部病変の多くは非常にゆっくりと進行し.CIN 3からがんに進行する正確な時間はわかっていませんが.検診の診断年齢が異なる場合のCIN 3からがんへの進行時間は10年で.前がん状態が長いプロセスであることを示しています。 したがって.このような緩やかな経過の病気には.より頻度の低いスクリーニング（少なくとも1年間隔）が適しています。
子宮頸部細胞診のスクリーニング技術
子宮頸部細胞診の検体は.液状法と従来法のいずれもスクリーニングに用いることができる。 子宮頸部遊走子から剥離細胞を採取し.液体保存液に移し.検査室で処理する方法（液体細胞診法）と.スライドに直接移し.固定する方法（通常法）があります。 血液.分泌物.潤滑油（患者自身が使用したものを含む）は.サンプルの解釈を阻害する可能性があります。 膣鏡に少量の水性潤滑剤を使用すると.水だけの場合と比較して.検査時の不快感が大幅に軽減されます（45C47）。 少なくともあるメーカーは.干渉物質を含まない潤滑油のリストを作成しています。 水性潤滑剤を使用する場合は.子宮頸部に触れる量を減らし.メーカーが推奨する液体ベースのキットに合った水性潤滑剤を選びましょう。 膣鏡に少量の水性潤滑剤を塗布しても.子宮頸部細胞診の効果は低下しなかった。従来の細胞診における潤滑剤の効果を評価した4件の無作為化対照試験の結果では.子宮頸部細胞診の結果には影響がなかった。 子宮頸部に直接塗布する大量の潤滑剤（例えば.1～1.5cmの厚さの潤滑剤を子宮頸管口に直接塗布する）は.検体量に影響を与えることがありますが.これは標準的な臨床手順ではありません。 液状細胞診によるパップテスト検体4,068枚を対象としたレトロスペクティブスタディでは.0.4％に曖昧な材料があり.結果の誤解を招く恐れがあったが.その半分は潤滑油に関連している可能性があることがわかった。
液状細胞診による検体採取法の利点は.1つの検体で細胞診とHPV検査.淋菌やクラミジア感染の検出が可能なことです。 解釈のしやすさ.血液やゴミのろ過.不満足な結果の少なさなど.液体ベースの技術の理論的利点にもかかわらず.8件の研究と1件の無作為化試験のメタアナリシスでは.液体ベースの細胞診技術は.CINを検出する感度および特異度の点で従来の細胞診スクリーニング技術より優れていないことが示された。
細胞診結果の報告
米国で広く受け入れられているのは.子宮頸部細胞診のTBSレポートである。 1988年以降.3回改訂されている。
ボックス1.2014年子宮頸部細胞診報告ベセスダシステム
標本タイプ。
通常検査（パップスメア）.液状細胞診.その他を指す。
試料の品質。
満足な評価（頸管・頸部移動帯成分の有無.部分的に見える出血.炎症など他の品質基準を記載する）
不満足な評価（理由を書いてください）
- 検体が拒否された.または未処理の場合（理由を記入）
- サンプルは処理され検査されたが.上皮の異常の評価には不適当であった（理由を記入すること）
一般分類（オプション）
上皮内病変.悪性病変を認めない。
その他：説明・結果参照（例：45歳以上の女性における内皮細胞など）
異常な上皮細胞：解釈・結果を参照（明らかに「扁平上皮」または「腺上皮」）。
解釈・結果
上皮内病変.悪性病変を認めない（細胞診で新生物を認めない場合.上記の一般分類で病原性所見.その他の非新生物所見を認めるかどうかを報告書の解釈・結果の欄に記載する。
—非腫瘍性所見（（選択的に報告することができる。）
非腫瘍性の細胞変化
扁平上皮上皮化生（Squamous Epithelial Metaplasia
かくしつへんどう
卵管上皮化生
萎縮
妊娠に伴う変化
に伴う細胞反応性の変化
炎症（代表的な修復を含む）
リンパ球性（毛包性）子宮頸管炎
放射線
しきゅうないひにんきぐ
子宮摘出後の腺房の状態について
病原性細菌
トリコモナスヴァギナリス
形態学的にCandida属に一致する真菌が存在する。
細菌性膣炎を示唆する細菌叢の変化
アクチノマイセス属に一致する菌の形態
単純ヘルペスウイルス感染に伴う細胞形態の変化
サイトメガロウイルス感染に合致した細胞形態の変化
その他
–子宮内膜細胞（45歳以上の女性）（「上皮内扁平上皮病変がない」場合は具体的に記述すること）
異常な上皮細胞
非定型扁平上皮細胞(ASC)
重要度未判定
HSILを除外できない(ASC-H)
低悪性度扁平上皮内病変（LSIL）（含む：HPV/軽度過形成/子宮頸部上皮内新形成 CIN1）。
高悪性度扁平上皮内新生物（HSIL）（以下を含む：中程度から高度の過形成.CIN2およびCIN3）。
浸透の疑いがある場合（浸透が疑われる場合）
扁平上皮癌（Squamous Cell Carcinoma
–腺上皮細胞
非定型腺上皮細胞
子宮頸管細胞（特に指定のない限り.または解説に記載されているもの）
内皮細胞（特に指定なし.または解説に記載されている通り）
腺房（特に指定のない限り.または注釈に記載されているとおり）
非定型腺上皮細胞
子宮頸管細胞.腫瘍化しやすい細胞
腺房細胞.腫瘍化しやすい
子宮頸管非浸潤性腺癌（Adenocarcinoma in situ
腺癌
子宮頸管
子宮内膜
子宮外妊娠
特に指定なし
その他の悪性新生物（指定すること）
アンシラリーテスト
臨床医が理解しやすいように.検査内容や報告された結果を簡潔に説明すること。
コンピュータ支援による子宮頸部細胞診
自動化された装置で試験を行った場合は.その装置と結果を示す。
細胞診報告書に添付するメモや指示書の納品（オプション）
勧告は簡潔で.専門機関が発行する臨床フォローアップガイドラインに沿ったものでなければならない（関連出版物を参照）。
ヒトパピローマウィルス検査
子宮頸部HPVDNAの検出には.いくつかの方法が米国FDAによって承認されています。 子宮頸部の剥離細胞から発がんリスクのあるHPV亜型（高リスク型）15～18種類を検出できるそうです。 検出された13-14亜型のほとんどは.最も一般的な高リスクの亜型でもあります。 これらのキットは.FDAが承認した適用範囲に従って正しく使用され.臨床検査の基準を満たしている必要があります。 液状細胞診とHPV検査は.米国食品医薬品局（FDA）により承認された特定の検体採取方法です。 HPV検査には.FDAが承認したもののみを使用する必要があります。未承認のものは.特定の条件下で誤った結果をもたらす可能性があります。
細胞学的にASCUSと判定された女性には.コルポスコピーの必要性を判断するため（トリアージ）。
30～65歳以上の女性には.細胞診と合わせて子宮頸がん検診を行う（複合検診）。
HPV検査は.25歳以上の女性の子宮頸がんの一次スクリーニング検査として.2014年にFDAに承認されました。
この検査は.高リスクのHPVウイルスの検出にのみ使用することができます。 低リスクのHPVウイルスに対する検査は意味がないため.実施しない方がよい。 この記事で言及しているHPV検査は.高リスクのHPVに対するものです。主要学会のガイドラインの中には.治療後のフォローアップなど.一部の非適応症の使用もカバーしているものがあります。 これらの非適応症は.これらの主要学会のガイドラインを厳守して使用する必要があります。
HPVタイピング
FDAが承認したHPV検査は.HPV-16.HPV-18.またはその両方を組み合わせた2種類の市販のものがあります。 このガイドラインは.細胞診とHPVスクリーニングを併用し.パップテストが陰性で高リスクHPV型が陽性の30～65歳の女性におけるHPVタイピング検査の使用を支持しています。
HPVワクチン
現在.最も一般的な発がん性HPV亜型に対するワクチンが導入され.子宮頸がんの基本的な予防が改善されています。 オーストラリアでは，高いアドヒアランスとプログラム実施後3年以内に高悪性度子宮頸部病変の発生率が効果的に減少した集団ベースのワクチン接種プログラムがある。 FDAが承認した3種類のワクチンは，HPV感染予防に有効であることが示されている：（1）HPV-16とHPV-18を含む二価ワクチン，（2）HPV-16およびHPV-18に加えて，HPV-6，HPV-18を含む4価ワクチン，および（3）HPV-6およびHPV-18を含む四価ワクチンである． (2）HPV-16.HPV-18に加え.HPV-6.HPV-11を含む4価ワクチン.（3）2014年に承認された.高リスクHPV5亜型を追加でカバーする9価ワクチンです。 二価および四価ワクチンは.非HPV-16および18亜型に起因する子宮頸がんの約30％に対して.限定的な交差防御を提供するものです。 9価のワクチンは.他の5種類のHPV亜型による高リスクのHPV感染症の20％以上をカバーします。 米国疾病対策予防センターの予防接種実施諮問委員会（ACIP.Advisory Committee on Immunization Practices）.米国産科婦人科学会（ACOG）は.9～26歳の女性に同ワクチンを推奨しています。 日和見感染を有する成人および青年の場合.ワーキンググループは9〜26歳での接種を推奨しています。 ワーキンググループとACIPは.女児がHPVに曝露する可能性がある前にワクチン接種を受けることを推奨しています。 しかし.高齢になってから.あるいはウイルスに感染してから接種することを希望する女性の方が多いようです。 子宮頸がんの発生率が大幅に低下するのは.ワクチンの普及から20年後と推定されています。 今のところ.子宮頸がんから女性を守る最善の方法は子宮頸がん検診であることに変わりはなく.当面はHPVワクチン接種を考慮することなく検診が行われることになります。
9価HPVワクチンの再接種は.4価HPVワクチンまたは2価ワクチンの過去3回接種シリーズ終了後.ルーチンに推奨されるものではありません。 女性患者が既にHPVワクチン接種を開始している場合.このシリーズのどのHPVワクチン製品も完了させることができます（66）。 したがって.HPVワクチンの高い予防効果とワクチン未接種の女性における感染リスクを考慮すると.対象となる患者は容易に入手可能なあらゆるワクチンを受けるべきであり.特定の種類のワクチンの接種を遅らせるべきではないと推奨されます。
子宮頸がん予防におけるベネフィットとリスクの比較検討
子宮頸がんの予防が検診の第一の目的ですが.有病率の低下とともに.他の検討事項が意思決定プロセスにおいて同様に重要となっています。 例えば.侵襲的な診断検査（コルポスコピーや生検など）.自然に退縮する可能性のある病変の過剰治療によるコスト増などの悪影響.不妊治療の結果に影響を与える可能性などが挙げられます。 また.子宮頸がん検診を受診する女性のHPV感染による不安や悪化も同様に心配です。
子宮頸がん検診ガイドラインは過去10年間に数回修正されており.それに基づく検診戦略による生涯発病リスクの差は大きくない。 検診で発見される子宮頸がんの多くは早期であり.生存率も非常に高いため.検診方法による平均寿命の差は非常に小さくなっています。 今回の改訂では.HPV検査陰性の予測値と検診間隔の延長を組み合わせ.子宮頸がん検診の長所と短所をバランスよく考慮した内容となっています。 現在のガイドラインは.3年ごとの子宮頸部細胞診検査によるがんリスクの基準値達成を基本としています。 がんリスクは頻繁なスクリーニングによって減らすことができるが.より多くの診断評価を必要とし.患者の不便さ.コストの増加.その他のスクリーニングの害がある。 スクリーニングの必要な間隔のメリットとデメリットの適切なバランスは.現時点ではまだ議論の余地がある。 スクリーニングの利点と潜在的な害について患者に伝えることは.臨床的な意思決定を助け.患者の希望を十分に考慮することになる。