概説
原因不明の発熱、寝汗、体重減少およびリンパ節腫大を伴う、小児および青年に発現する、慢性進行性で無痛性のリンパ組織の悪性腫瘍。 原因は、EBV感染、免疫不全および遺伝的因子が関与している可能性がある。
定義
小児および青年期のホジキンリンパ腫（HL）は、リンパ組織由来の慢性進行性無痛性悪性腫瘍である [1,3] 。
原発腫瘍は遠心性分布の傾向があり、通常、頸部および鎖骨上部の1つまたは複数のリンパ節から発生し、顎下、縦隔、腋窩、鼠径部に続いて、隣接するリンパ節および組織に徐々に広がる。
病期分類
病型、有病集団、治療方針、予後の違いから、HLは古典型と結節性リンパ球優位型の2つに分類される。
古典型（CHL）
混合細胞型、結節性硬化型、リンパ球豊富型、リンパ球欠乏型の4つの亜型に分類される。
これら4つの亜型は、CD30とCD15が陽性に発現する “古典的 “ミラー細胞によって特徴付けられ、EBVコード化RNA（EBER）は病理組織の約50％に発現する[3]。
結節性リンパ球優位型（NLPHL）
腫瘍内に特定のリンパ球優位細胞が存在し、通常CD15とCD30を発現せず、代わりにCD20、CD79α、CD75を発現する。
症例の50％近くが病理組織で上皮膜抗原を発現するが、EBERは発現しない［3］。
罹患率
小児および青年期のホジキンリンパ腫は、小児腫瘍全体の5％および小児リンパ腫の15～20％を占め、女児よりも男児の発生率が高く、5歳未満の小児に発生することはまれである [2] 。
病因
病因
本疾患の原因は明らかではないが、ウイルス感染および遺伝的因子が関係している可能性を示唆する研究もある。
感染
現在、ウイルス感染、特にエプスタイン・バー（EB）ウイルス感染が発症に深く関与していると考えられている［2］。
わが国では、HL組織におけるEBVの検出率は48％から57％である。
ウイルス感染はリンパ組織の持続的な増殖を引き起こし、胸腺系のリンパ球に表面抗原変化を引き起こす。 このような細胞は正常なTリンパ球と相互作用して、腫瘍性網状赤血球や終末多核巨細胞（R-S細胞）を形成し、リンパ球性免疫の枯渇と腫瘍の発生を引き起こす [2]。
遺伝的要因
HLは家族内で集団発生し、HLの家族歴のある人は他の人よりも発症リスクが高い。
一卵性双生児は二卵性双生児よりもHLを併発するリスクが有意に高い。 さらに、特定の対立遺伝子がHL感受性を高めることがある [5] 。
免疫抑制または欠損
慢性的な免疫抑制状態、先天性免疫不全、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患を患っている人も、本疾患を発症するリスクが高い可能性がある。
素因
遺伝的要因、ウイルス感染、その他の原因因子に加えて、いくつかの研究では、いくつかの環境化学物質への定期的な曝露も本疾患の発症に関連する可能性があることが示されている [2] 。
症状
主な症状
全身症状
小児は、原因不明の発熱、寝汗、体重減少を呈することがある [1]。
リンパ節腫大による局所症状
リンパ節腫大は、小児の90％において最初の症状であり、最も一般的な症状は、頸部リンパ節にある硬くて痛みのないリンパ節の腫大である [1] 。
肥大したリンパ節が周囲の組織を圧迫することで、肥大したリンパ節が神経を圧迫することによる疼痛、縦隔リンパ節が肥大することで咳、胸部圧迫感、息切れなどの一連の症状を引き起こすことがある [5] 。
リンパ節外病変の症状
疾患の進行に伴い、リンパ節以外の組織にも徐々に転移し、脾臓、肝臓、肺、骨などが侵されることがあります［1］。
脾臓転移：リンパ組織の一部である脾臓は、HLで最もよくみられる病変部位の一つであり、そのほとんどは軽度の腫大で明らかな症状はなく、腹痛は脾臓が著しく腫大した場合にのみ認められる。
肝転移：食欲不振、時に吐き気、嘔吐などを伴う。右上腹部の漠然とした痛み、肝臓領域の持続的または断続的な痛み、皮膚や強膜の黄変、腹水、皮膚のかゆみなどが現れる。
肺転移：乾いた咳、微熱、少量の血痰、呼吸困難など。
骨転移：まれだが、対応する部位の骨痛を引き起こすことがあり、脊髄への重度の浸潤は四肢の運動感覚障害を引き起こすことがある [5] 。
その他の症状
発熱、寝汗、体重減少、倦怠感、皮膚のかゆみなどの症状を伴う小児もいる [1] 。
診察
診療科
小児科
原因不明の発熱、寝汗、体重減少を伴う、頸部または鎖骨上部の無痛性リンパ節腫大を伴う小児および青年は、速やかに医師の診察を受けることをお勧めします。
血液内科
上記のような症状がある場合は、血液内科を受診してください。
準備
相談情報：登録、書類の準備、よくある質問
受診の心得
親御さんは、お子さんが経験した症状、発生した時間、症状の変化などを詳しく記録しておくと、医師の参考になります。
受診の際は、着脱しやすい服装で受診することをおすすめします。
準備チェックリスト
症状リスト
発症時期、特殊な症状などに注意する。
発熱、寝汗、体重減少、リンパ節の腫れはあるか？
発熱の最高温度は何度ですか？ 発熱はどのくらい続きますか？
発熱はどのくらいの頻度で起こり、規則的か。 発熱の明らかな誘因はあるか？
子どもの体重はどのくらい減りましたか？ それはいつからですか？
子どものリンパ節が腫大したのはいつですか？ 押すと痛みますか？ リンパ節の表面の皮膚温に変化はありますか？
これらの症状以外に、子どもは体の他の部分に不快感がありますか？
病歴のリスト
EBVやその他のウイルス感染の既往歴はありますか？
以前に免疫系の病気にかかったことがありますか？
子供の親族にリンパ腫やその他の腫瘍の既往歴はありますか？
診断
診断の根拠
病歴
子供にEBV感染の既往がある。
小児の親族にリンパ腫または腫瘍の既往歴がある可能性がある。
臨床症状
症状
小児リンパ腫の一般的な症状には、全身症状と局所症状がある。
全身症状：原因不明の発熱、寝汗、体重減少など。
局所症状：頸部リンパ節または鎖骨上リンパ節の持続する無痛性の腫脹は、小児におけるHLの最も一般的な臨床症状である。 そう痒や倦怠感などの症状もみられることがある [1] 。
身体所見
触診により、頸部リンパ節または鎖骨上リンパ節、顎下リンパ節、腋窩リンパ節、鼠径部表在リンパ節の腫大が認められる。
腫大したリンパ節は容易に触知でき、典型的にはゴム状で硬く、圧痛はない。
臨床検査
定期血液検査
定期的な血液検査は、患者の白血球数、リンパ球数、好酸球数、赤血球沈降速度、単球数が正常かどうか、貧血があるかどうかを知るのに役立ち、医師が患者の状態を予備的に判断するのに役立ちます。
ほとんどの検査で、白血球の増加、軽度から中等度の貧血、リンパ球減少、好酸球増多、単球増多、あるいは完全造血が認められる [1] 。
血液生化学検査
乳酸脱水素酵素は、小児の予後を推測するのに役立つ。
血清アルカリホスファターゼまたはカルシウムは、病変が骨に浸潤しているかどうかを確認するのに役立つ。
骨髄生検
R-S細胞を認める骨髄塗抹標本は、骨髄浸潤の存在を示す[1]。
画像診断
超音波検査
超音波検査は、身体診察で表在リンパ節を触診する際に見逃されるリンパ節腫大を発見することができる [5] 。
X線検査
縦隔の拡大、肺丘部の拡大、胸水、肺病変を把握するために、胸部X線写真を撮影する。
CT。
胸部CTでは、縦隔および肺門リンパ節の腫大、間質性肺病変、胸水貯留、心嚢液貯留、胸壁腫瘤が確認できる。
腹部CTでは、傍腹部大動脈リンパ節、脾門リンパ節、肝門リンパ節、腸間膜リンパ節、および肝、脾、腎の病変が認められる。
MRI。
中枢神経系、骨髄、筋肉領域の病変の検査に選択される検査法である。強化CT検査が禁忌の場合や、CTで疑わしい病変が検出された後の精密検査としても適応となる。
残存腫瘍や再発腫瘍を伴う治療後の線維化を同定するのに有利である[1]。
PET-CT
PET-CTは、リンパ腫病巣を高感度かつ特異的に検出し、治療効果を判定することができ、CTやMRIよりも壊死、線維化組織、腫瘍をよりよく同定することができる。
PET-CTはリンパ腫の診断と有効性評価の重要なツールとして使用でき、HL病期分類の標準となっている [5] 。
病理検査
リンパ節生検
リンパ節の病理検査は、リンパ腫の診断を確定する主な手段である。
病理形態学的特徴は、典型的なHRS腫瘍細胞、まばらな腫瘍細胞、多数の炎症性背景細胞である。 HRS細胞を見つけることが、この疾患の診断の基礎となる [1] 。
リンパ球分化抗原の検出
古典的HLのほとんど全ての症例において、RS細胞はCD30を発現し、大部分はCD15を発現し、CD45は陰性であり、少数の細胞はCD20に陽性であるが染色強度は様々である。
NLPHLの腫瘍細胞は通常CD45とB細胞系列マーカー（CD20、Ig）を発現しているが、CD15とCD30は陰性である。
遺伝子再配列
B細胞重鎖の遺伝子再配列は、古典的HL症例の大部分で認められ、B細胞由来であることが確認される [5] 。
病期分類
病期分類
Ann Arbor病期分類は、現在、小児および青年のHLの病期分類として最も広く用いられている方法である［6］。
病期分類 病変部位
I期 脾臓、甲状腺、ワイス環などの単一のリンパ節領域またはリンパ系構造、あるいはその他の節外臓器/部位への浸潤（IE）
I期
単一のリンパ節領域、または脾臓、甲状腺、ワイス環などのリンパ系構造、またはその他の節外臓器/部位への浸潤（IE）。
横隔膜の片側に2つ以上のリンパ節領域への浸潤、または1つの節外臓器/部位への限局した浸潤を伴うII期（IIE）
II期
横隔膜の片側で、2個以上のリンパ節領域への浸潤、または1個の結節外臓器/部位への限局した浸潤を伴う（IIE)
横隔膜の両側のリンパ節領域への浸潤を伴うIII期（III）、または1つの節外臓器・部位（IIIE）もしくは脾臓（IIIS）またはその両方（IIISE）への限定的浸潤を伴うIII期（IIISE
III期
横隔膜両側の浸潤リンパ節領域（III）、または節外臓器・部位1ヵ所（IIIE）もしくは脾臓（IIIS）、またはその両方（IIISE）への限局性浸潤を追加する。
脾門部、腹部または肺門部リンパ節転移の有無にかかわらずIII1
III1
脾門部、腹部または肝門部リンパ節転移の有無にかかわらず
大動脈傍、腸骨および腸間膜リンパ節転移を伴うIII2
Ⅲ2
傍大動脈、腸骨、腸間膜リンパ節転移あり
リンパ節転移の有無にかかわらず、1つ以上の節外臓器にびまん性または播種性の浸潤があるIV期
IV期
リンパ節転移の有無にかかわらず、1つ以上の節外臓器にびまん性または播種性の浸潤がある。
小児および青年のHLは、病期分類上、特別な意味を持つ以下のアルファベットとともに用いられる。
A 無症状
B 発熱（体温38℃以上）、寝汗、6ヵ月間に10％を超える原因不明の体重減少
B
発熱（体温38℃以上）、寝汗、6ヵ月以内に10％を超える原因不明の体重減少
E 臓器/組織に直接または隣接するリンパ節/リンパ組織を含む病変を伴う単一の節外病変
E
臓器/組織に直結または隣接するリンパ節/リンパ組織の病変を伴う単節性節外病変
S 脾臓病変
S
脾臓病変
リスク層別化
本疾患のリスク層別化は、共同研究グループによって異なり、中国臨床腫瘍学会（CSCO）の「小児および思春期におけるリンパ腫の管理に関するガイドライン2020」に基づいて以下のように行われる。
低リスク：大きな腫瘤を伴わないIA期またはIIA期。
中リスク：IB期またはIIB期；大きな腫瘤を伴うIA期またはIIA期；大きな腫瘤の有無にかかわらずIAE期またはIIAE期、IIIA期またはIVA期。
高リスク：IIIB期またはIVB期病変 [6]。
[特別な注意］
大きな末梢リンパ節腫瘤とは、直径6cmを超える単一または複数のリンパ節が混在しているものと定義される。
大型縦隔腫瘤とは、CTで示唆される直径10cm以上の縦隔腫瘍、または胸部X線で示唆される胸郭内径の1/3以上の縦隔腫瘍と定義される。
鑑別診断
未分化大細胞リンパ腫（ALCL）
多くのALCLはHRS様細胞を含み、いずれもCD30を強く発現している。
CHLはB細胞性疾患であるが、ALCLの多くはT細胞由来である。 小児におけるALK遺伝子陽性、T細胞標識またはT細胞遺伝子再配列は、ALCLにおいてCHLを同定する有力な根拠となる[1]。
PMLBCLとして知られる縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫
PMLBCLとして知られるこのリンパ腫は、臨床的にも病理学的にもCHLに類似している。 HRS様細胞などの特徴が認められることもある。
しかし、PMLBCLの腫瘍細胞は通常、CD20などのB細胞マーカーを強く発現している。CD30の発現は陽性であることもあるが、CHLほど強くない。
リンパ節炎
リンパ節炎は、発赤、腫脹、熱感、疼痛などの急性期症状を伴う感染巣とリンパ節腫大を伴うことが多い。
急性期の後、リンパ節は縮小し、痛みは消失する。 慢性リンパ節炎におけるリンパ節腫大は通常0.5～1.0cmで、HLにおけるリンパ節腫大の大きく、ふっくらとした、かたい質感とは異なり、より柔らかく、平坦で、可動性が高い。
リンパ節腫脹
青年および中年成人に多く、ほとんどがリンパ節に浸潤し、複数のリンパ節腫大を伴うことがあり、一般に肺門リンパ節の対称性腫大、または傍気管リンパ節および鎖骨上リンパ節への浸潤を伴う。
リンパ節はほとんどが直径2cm以内であり、通常、硬い感触で、長引く微熱を伴うことがある。 生検病理所見では、上皮様結節を認めることがあり、リンパ節および血清の両方でアンジオテンシン変換酵素が上昇する[5]。
治療
治療の目的：腫瘍細胞を完全に破壊し、小児が臨床的に治癒できるようにする。
治療の原則：臨床病期分類、病理病期分類、リスク層別化に従って、医学的助言に基づき対応する治療計画を採用する。 患部への少量放射線治療と化学療法を組み合わせた包括的治療が中心である [6] 。
初期治療計画
古典的治療
低リスク
化学療法は通常、AV-PC（アドリアマイシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン＋シクロホスファミド）3クール±関与領域放射線療法（IFRT、21Gy）。
または、4コースのABVD（アドリアマイシン+ブレオマイシン+ビンクリスチン+ダカルバジン）レジメン±IFRT（21Gy） [6-9] 。
中リスク。
ABVE-PC（アドリアマイシン＋ブレオマイシン＋ビンクリスチン＋エトポシド＋プレドニゾン＋シクロホスファミド）レジメン±IFRT（21Gy）を4コース行う。
またはCOPP/ABV（シクロホスファミド+ビンクリスチン+プロカルバジン+プレドニゾン/アドリアマイシン+ブレオマイシン+ビンクリスチン）レジメン±IFRT（21Gy）を6コース行う。
高リスク。
ABVE-PCレジメンを2コース施行後、CTまたはPET-CTで評価し、有効性評価で完全寛解またはPET-CT陰性であれば速効性、そうでなければ遅効性とみなす。
速い奏効：ABVE-PCレジメンを2コース＋放射線治療（発症時の大きな腫瘤の部位に21Gy）。
緩徐反応：静脈内投与（イソシクロホスファミド＋ビンクリスチン）レジメン2コース＋ABVE-PCレジメン2コース＋放射線療法（PET-CT陽性領域および2コース後の2.5cmを超える病変に21Gy）を行う[6]。
結節性リンパ球優位型
低リスク：AV-PC療法を3コース、またはCOPP/ABV療法を4～6コース＋放射線療法（21Gy）、またはVAMP療法（ビンクリスチン＋アドリアマイシン＋メトトレキサート＋プレドニゾン）を4コース行う。
中等度リスク：古典的治療法と同じ。
高リスク：古典的治療と同じ [6]．
[特記事項
Gyは、放射線治療における吸収線量の単位であり、照射物質の単位質量当たりに吸収されるエネルギー量を定義するために使用される。
再発または難治性のHLプログラム
再発時低リスクで放射線治療を行わない初回治療：中リスクまたは高リスクの初回レジメンに従ったサルベージ化学療法＋RT。
その他の再発難治性HL：サルベージ化学療法＋自家幹細胞移植を併用した大量化学療法。
予後
治癒
ホジキンリンパ腫の小児および青年の長期生存率は良好である。
ほとんどの小児HLは標準治療で治癒するが、10～20％の患者は再発または進行する。
再発/難治性の小児HLであっても、積極的な救済療法により良好な生存が得られることがある [6] 。
[特別な注意］
がん患者の全生存期間は、5年生存率または10年生存率によって大まかに予測することができる。5年生存率または10年生存率とは、さまざまな包括的治療後に腫瘍が5年または10年以上生存する患者の割合を指す。
5年生存率や10年生存率などの統計は臨床研究のためのものであり、個人の特定の生存期間を表すものではない。
予後因子
一次病期分類が関係する。 放射線療法と化学療法を併用した場合の5年生存率は、I期およびII期の小児では90％、III期では80％、IV期ではわずか25～50％である [2,10] 。
危険性
リンパ節の腫大は、隣接する臓器を圧迫し、小児の日常生活や学業に深刻な影響を及ぼす一連の不快症状を引き起こすことがある [5] 。
長期間にわたって発熱を繰り返すと、体力を消耗し、勉強や生活のための気力や体力に深刻な影響を及ぼす。
表在リンパ節腫大は、子どもの外見に影響を与え、自尊心の低下やその他の心理的側面につながる可能性がある。
放射線治療は、白血病やその他の固形腫瘍などの二次腫瘍を引き起こす可能性がある[2]。
日常管理
日常管理
治療に関連する副作用に関するケア
白血球減少：白血球が少ないと感染症にかかりやすいので、親は保温と安静に注意し、風邪をひかないようにし、人との密接な接触を減らして感染症のリスクを減らす。
食欲不振、吐き気、嘔吐：食事は少量にし、消化のよいあっさりしたものを食べる。 必要に応じて、制吐剤の服用が必要な場合は医師に相談する。 食事量が少なすぎる場合は、補助経腸栄養剤を使用して維持することができる。
全身倦怠感：十分な休息をとり、十分なカロリーとタンパク質を含む栄養補助食品を摂取することで、不快感を和らげることができる。
脱毛：放射線治療中の脱毛は可逆的であり、治療終了後にはまた毛が生えてくるので、あまり心配する必要はない。
放射線による皮膚の損傷：親は、子供の放射線治療照射部位の皮膚を清潔で乾燥した状態に保ち、日光浴、温水や冷水、石鹸などの皮膚刺激物を避け、柔らかく幅の広い綿の下着を体に密着させて使用し、皮膚を保護することに注意を払うべきである。
感情の管理
診断後、子どもは恐怖心、孤独感、敏感さ、痛みに対する恐怖心を持つことがあります。 親は付き添いに気を配り、子供たちが自信と楽観性を保てるようにコミュニケーションをとり、励まし、前向きに治療に臨むようにする。
生活管理
生活環境を清潔に保ち、定期的に消毒し、十分な日光と適切な温度・湿度を保つ。
公共の場に出入りする際は、マスクを着用する。
食事管理
いろいろな食品をバランスよく食べる。
ビタミンが豊富な野菜や果物（トマト、セロリ、キウイなど）、タンパク質が豊富な食品（牛乳、卵、魚など）を選ぶ。
安静と運動
発熱や明らかな血圧の症状がある子どもは、体の負担を減らすために安静にし、徹夜や労作を避け、生体の回復を促すために十分な睡眠を確保する。
症状が改善したら、散歩など強度の低い運動から始め、徐々に通常の活動を再開する。
血小板が少なく出血しやすい人は、過度な運動や外傷を避ける。
経過観察
病状が進行した小児では、経過を観察し、呼吸困難、錯乱、けいれん、不整脈などの症状が急激に悪化した場合は、できるだけ早く救急外来を受診させる。