前立腺がんは.男性に多いがんの一種で.2010年には米国だけで3万2千人が前立腺がんにより死亡したと推定されています。 過去数十年にわたり.アンドロゲン（特にテストステロン）の機能を抑制することが.転移性前立腺がんの治療における主要な戦略となっています。 一般的に使用される臨床的アプローチには.外科的デバルキング（精巣はアンドロゲン合成の主要部位であるため）.および化学的デバルキング.すなわちアンドロゲン合成を調節するゴナドトロピン放出ホルモンを標的とした薬剤の適用が含まれます。 しかし.この疾患では.治療初期にはほとんどの患者さんに除神経が有効ですが.治療が進むにつれて腫瘍に除神経抵抗性が生じることがしばしばあります。 現在.転移性腫瘍抵抗性前立腺がんの患者さんには.パクリタキセル系抗がん剤ドセタキセルとステロイド剤プレドニゾンの併用療法が標準治療となっています。 新しいクラスのアンドロゲン生合成阻害剤であるアビラテロン酢酸エステルは.最近.ドセタキセル化学療法を受けたことのある転移性デスモイド耐性前立腺がんの治療薬として.プレドニゾンとの併用で米国食品医薬品局から承認されたことで注目されています。 本剤の臨床的知見は.進行した破壊抵抗性前立腺癌において.アンドロゲン情報伝達経路が重要な役割を担っていることを裏付けるものと考えています。 作用機序 男性ホルモン及びその活性代謝物であるジヒドロテストステロンは.アンドロゲン受容体（核内受容体の一部）に結合し.前立腺細胞の増殖及び生存に関与する遺伝子の発現を幅広く促進する。 しかし.副腎や前立腺の腫瘍も少量のアンドロゲンを産生することがあるため.デポは完全にアンドロゲン産生を抑制するわけではありません。 前立腺がん細胞の除神経抵抗性には.複数のアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の変化が関与しており.アンドロゲン除神経レベルによりアンドロゲン受容体シグナル伝達が持続的に活性化されることが分かっています。 アンドロゲン生合成の重要な酵素であるチトクロームP450 C17（CYP17）が持続的に特異的に阻害されると仮定すると.アンドロゲン産生を阻害することにより.破壊的抵抗性前立腺癌患者において治療効果が期待できる可能性があります。 アビラテロン酢酸エステルは.生体内でアビラテロンに変換され.CYP17を選択的に阻害することにより.前立腺癌患者におけるテストステロンおよびその他のアンドロゲン値を低下させる活性を有している。 臨床試験 ドセタキセル化学療法による前治療歴のある転移性除毛性前立腺癌患者1195名を対象としたプラセボ対照無作為化臨床試験で.酢酸アビラテロンの有効性と安全性が評価されました。 これらの患者さんを2対1の割合で無作為に割り付け.無増悪または許容できない毒性により中止されるまで.アビラテロン酢酸塩（経口1000mg）とプラセボを1日1回.ボニゾン（1日2回5mg）との併用で投与しました。 本試験の主要評価項目は全生存期間で.副次的評価項目は特異抗原（PSA）再上昇までの期間.無増悪生存期間.PSA反応率でした。 本試験で死亡した人のうち.42％（333/797人）がアビラテロン酢酸塩治療群で.55％（219/398人）がプラセボ群でした。 これは.アビラテロン酢酸塩がプラセボと比較して死亡リスクを35％減少させたことを示しています。 全生存期間の中央値は.酢酸アビラテロン群で14.8ヶ月.プラセボ群で10.9ヶ月でした。 また.PSA再上昇までの期間.無増悪生存期間中央値.PSA反応率は.両群でそれぞれ10.2ヶ月と6.6ヶ月.5.6ヶ月と3.6ヶ月.29％と6％であった。 最新の生存期間分析（775名の死亡例を除く）では.全生存期間の中央値は.酢酸アビラテロン群で15.8ヶ月.プラセボ群で11.2ヶ月でした。 学術的考察 Abiraterone acetateの臨床試験に参加したテキサス大学M.D.アンダーソンがんセンター 泌尿器科腫瘍学部門の研究者たちは.かつて.前立腺がんの治療には内分泌薬の適用が最善であり.転移性デスモイド耐性前立腺がんに対しては.たとえ早期発見であっても化学療法剤を優先すべきとの常識があったと指摘しました。 しかし.ドセタキセルやカバジタキセルは.転移性デスモイド抵抗性前立腺がん患者に対して有効であることが示されていますが.早期の化学療法は患者の予後を改善するものではありません。 過去15年間の多くの前臨床研究の結果は.前立腺がん治療の方向性を内分泌から副分泌へと転換させる根拠となりました。 最近では.内分泌療法から副分泌療法への移行には.アンドロゲン信号と骨形成経路を含むネットワークの影響を受けた「微小環境依存性」の状態が発生するという仮説が立てられています。 微小環境依存状態の発生は.遠位転移と強く関連しており.手術後の再発や.除神経・化学療法後の病勢進行を予測することができます。 このプロセスにおけるアンドロゲン信号の変化に関連するメカニズムには.アンドロゲン代謝物の生合成の変化.アンドロゲン受容体の異常な活性.および他の間葉系-上皮系相互作用経路の干渉が含まれます。 最近開発された薬剤は.アンドロゲン信号経路を標的とするメカニズムが考慮され始めています。 新しいクラスのアンドロゲン生合成阻害剤である酢酸アビラテロンの第III相臨床試験で示された患者の生存率向上は.アンドロゲン信号伝達経路が進行性脱腫性抵抗性前立腺癌に重要な役割を果たすことを確認するものである。 この2年間で.新しい前立腺癌治療薬であるシプレウセルT.カバジタキセル.アビラテロン酢酸塩が.転移性除神経性前立腺癌患者を対象とした第III相試験において.生存効果を示すことが承認されています。 これらの薬剤が最適な効果を発揮するためには.最適な治療領域が特定される必要があります。 現在では.生存時間という薬の効果だけでなく.患者さんが最大の治療効果を得られるよう.使用順序や併用効果を検討することが重要となっています。 したがって.前立腺癌の患者さんの生存期間を大幅に延長するためには.より個別化された治療法を模索し.その結果に基づいて治療ガイドラインを決定することが重要であると考えられます。