肝腫大（ウィルソン病）とは ウィルソン
肝腫大（hepatolenticulardegeneration.HLD）は.ウィルソン病としても知られ.銅代謝の常染色体劣性障害である。 ウィルソンによって初めて報告・記述されたこの病気は.銅代謝の遺伝性疾患で.肝硬変と脳の大脳皮質基底核変性症をもたらします。 臨床的には.徐々に悪化する錐体外路症状.肝硬変.精神症状.腎障害.角膜色素環K-F環を呈します。
肝腫大（ウィルソン病）の原因
本疾患における銅代謝障害の具体的な症状としては.血清総銅および銅シアニンの減少.緩結合画分の銅量の増加.胆汁への銅の肝排泄量の減少.尿中銅排泄量の増加.多くの臓器と組織.特に肝臓.脳.角膜.腎臓における銅の過剰沈着があります。 過剰な銅の沈着は.これらの臓器の組織構造や機能を損傷し.病気の原因となります。
肝腫大における銅の代謝メカニズム
銅は.多くの重要な生体酵素の合成において.補酵素として作用します。 健常者では.腸から血液中に吸収された銅のほとんどは.まずアルブミンとゆるやかに結合し.肝細胞に入ります。 肝細胞では.銅はP型銅輸送ATPaseを介してゴルジ体に輸送され.その後α2グロブリンと強固に結合して銅シアノバクチンを形成し.血液中に分泌される。 循環している銅は90～95％が銅シアニンと結合しており.銅シアニンの70％は血漿中に.残りは組織中に存在する。 過剰な銅は.主に胆汁からシアン化銅の形で体外に排泄される。 本疾患の患者さんは.P型銅輸送ATPaseの欠損により.銅シアニン合成のためのゴルジ体への銅の輸送ができず.過剰な銅が肝細胞に蓄積して肝細胞の壊死を起こし.そこに含まれる銅が血液中に入り.脳.腎臓.角膜などの肝外組織に沈着して疾患を発症しています。
肝腫大（ウィルソン病）の症状について
この病気の症状は.通常10歳から25歳の間に現れ.女性よりも男性にやや多く.兄弟姉妹に同じ病気の患者さんがいることもよくあります。 典型的な症例では.四肢の強直.動作緩慢.仮面様顔貌.不明瞭な言語.唾液分泌.咀嚼・嚥下困難などの錐体外路症状が特徴的である。 最も多い不随意運動は振戦であり.活動時に顕著に現れることが多く.重症化すると手足だけでなく頭部や体幹にも影響を及ぼすことがあります。 精神症状としては.情緒不安定や精神遅滞があり.重症例では無表情.開口.精神低下などが見られます。 少数ですが.腱反射の亢進や錐体筋収縮が見られ.てんかん様発作を起こすこともあります。
2.肝臓の症状：小児では肝臓病が最初の症状であることが多く.成人では「肝炎」の病歴をたどることができます。 肝臓は肥大し.硬くなり.触ると痛みを感じます。肝臓の障害が進行すると.肝硬変.脾腫.過脾腫.腹水.食道静脈瘤破裂.肝性昏睡の症状が現れます。
III. 角膜色素環：角膜の縁に幅2～3mm程度の茶黄色または緑褐色の色素環が見え.細隙灯検査で細かい色素顆粒の沈着が確認でき.本疾患の重要な兆候で.通常7歳以降に見られる。
4.腎障害：腎尿細管.特に近位尿細管上皮の障害により.蛋白尿.糖尿.アミノ酸尿.尿酸尿.腎性くる病が起こることがあります。
V. 溶血。 銅が血液中に過剰に放出され.赤血球が損傷することにより溶血が起こりますが.これは他の症状に伴って起こることもあれば.単独で起こることもあります。
肝腫大（ウィルソン病）にはどんな検査が必要なのか
1.血中銅の検査。 血清総銅が減少します。
2.尿検査。 尿中銅排泄量が増加します。 ペニシラミン負荷試験は.特に前症状や早期の患者の診断に有用である。
3.肝機能の異常.貧血.白血球や血小板の減少。
4.頭部CTでは.両側の側坐核に異常な低輝度陰影が見られ.尾状核の頭部.小脳歯状核.脳幹に低輝度領域が見られ.大脳皮質や小脳に萎縮変化が見られることもあります。
5.脳波の異常があります。
6.組織微量銅測定法。
I. 血清シアン銅は酵素法または免疫化学法で調べることができ.正常値は1.3-2.6μmol/L（20-40mg/dL）である。 肝障害のみを示す患者では.85％が1.3μmol/L以下であるが.銅シアノバリンの減少自体はウィルソン病の診断指標とはならない。 ヘテロ接合体では血清銅青蛋白が低く.慢性活動性肝炎の人の25%は血清銅青蛋白が低く.重症慢性活動性肝疾患のウィルソン病の人の15%は血清銅青蛋白が正常です。
II.アルブミンやアミノ酸と結合した非銅青タンパク血清銅は正常人で15～20μg/L.このタイプの血清銅値は未治療のウィルソン病患者で500μg/Lに達することがありますが.他の肝臓や胆道の病理でも上昇することがあり.診断的価値はほとんどありません。
III.尿中銅は健常者では40μg/24h未満ですが.ステージI以降や臨床症状のあるウィルソン病では100μg/24h以上に達することがあり.ステージIIでは1000μg/24h以上に上昇することもあります。 しかし.その他の肝硬変.慢性活動性肝炎.原発性胆汁性肝硬変を含む胆汁うっ滞症でも上昇することがあり.診断的価値はほとんどありませんが.D-ペニシラミン治療効果を追跡する指標として使用することができます。
IV.肝銅の正常値は15-55μg/g乾燥重量で.未治療のウィルソン病では250-3000μg/g乾燥重量に達し.ウィルソン病以外では250μg/g乾燥重量未満である。 しかし.原発性胆汁性肝硬変.原発性硬化性胆管炎.肝外胆管閉塞.胆管閉鎖症.肝内胆汁うっ滞などの胆道疾患はいずれも肝銅が増加するため.肝銅の増加だけではウィルソン病の診断的価値はほとんどない。
V. 放射性核種銅浸潤試験は.銅藍藻が正常なウィルソン病.遺伝子異常のヘテロ接合体.K-Fリングを伴う他の疾患.肝・尿中銅の増加.肝臓穿刺生検ができない場合など診断が難しい場合に使用します。 ウィルソン病では.1～2時間の初期にピークがあるが.低下後は64Cuは銅シアニンの合成にほとんど関与しないか.全く関与しない。 ウィルソン病では.1～2時間の始めにピークがありますが.低下後は64Cuが銅青タンパクの合成にほとんど.あるいは全く関与しないので.血清放射能はもう増加しません。
治療方法
この病気は治療できますが.完治はしません現在.多くの病院で行われている治療法は以下の通りです：
I. 低銅.高蛋白の食事。 甲殻類.ナッツ類.豆類.チョコレート.キウイ.クルリン梨.動物の肝臓.血液など.銅を多く含む食品を控える。 亀板.亀爪.真珠.牡蠣.スティレット.ディラージドなどの銅の多い薬剤の使用を禁ずる。
II. 銅をはじく医薬品の使用：
(a) D-ペニシラミン. 1日20～30mg/kgを食前30分に3～4回に分けて経口投与し.長期に服用すること。
(ii) トリエチルテトラミン(Triethyltetramine)。 ペニシラミンに副作用がある場合.本剤に変更することができる。 長期間の服用により.鉄欠乏を起こすことがある。
(iii) ジメルカプトプロパノール(Dimercaptopropanol)。
(iv) 硫酸亜鉛。 毒性が弱く.長期間の服用が可能です。 Dペニシラミンと併用する場合は.亜鉛イオンが腸管内でDペニシラミンと複合化するのを防ぐため.2時間以上あけて服用する。
III.対症療法：
(a) 肝臓保護療法。 マルチビタミン剤.エネルギーシナジストなど。
(ii) 錐体外路症状には.アンタンやラナンシン。
(iii)溶血エピソードの場合.副腎皮質ステロイドや血漿補充療法が行われることがあります。
(iv) 肝移植の外科的治療ですが.この病気の完全な治療法ではありません。 これは.この病気が肝臓自体の問題ではなく.染色体という遺伝子の病気であるためです。 ただし.重度の肝機能低下や重度の肝硬変の場合は.延命のために肝移植を検討することがあります。
この病気は.現在も研究されている遺伝子治療を除いては.治療法はありません。 さらに.肝移植を行った場合.銅撥治療が行えません。 そのため.早期から中期の肝移植を受けた患者さんの中には.他の早期から中期の非外科的治療よりも短命になりがちで.拒絶反応の薬をたくさん飲まなければならない方もいます。
そのため.肝機能の低下や重度の硬化がない限り.肝移植は推進されません！ 早期診断・早期治療が必要で.銅を人工的に誘導して患者さんの体内から排泄させます。 長期にわたって排泄されないと.銅は患者の体内に蓄積され.周囲の臓器で化学反応を起こし.臓器に器質的な変化を起こします。 もし銅が長期にわたって排泄されなければ.銅は患者の体内に蓄積され.周囲の臓器で化学反応を起こし.器質的な変化をもたらします。そして銅の排泄は.さらなる臓器の損傷を防ぐのに役立つだけで.以前の銅沈着による損傷は修復されません。 銅の体外排泄を促進するために使用される主な薬剤は.ペニシラミン.ジメルカプトプロパノール.ジメルカプトコハク酸ナトリウムなどの化学物質です。 最も効果的な治療法はペニシラミン錠の長期経口投与で.成人では1日0.6～1.5g.小児では1日0.3～0.8gの範囲にとどめる必要があります。 これに加えて.患者さんの食事に注意し.銅を多く含む食品（殻の硬い果物.貝類.キノコ類.豆類.動物の血液や肝臓）を避けるようにすることが大切です。 近年の研究により.肝腫大は第13染色体対に位置するATP7Bという遺伝子の変異によって起こることが分かってきました。 この遺伝子の産物は.肝臓に多く存在する銅の輸送に関連するタンパク質と考えられており.これが欠乏すると胆汁からの銅の排泄が減少し.肝臓に蓄積して銅中毒を引き起こし.肝細胞を死に至らしめる。 そして.肝臓から放出された大量の銅は.血液を介して全身の他の臓器に循環し.それぞれの臓器に大量の銅が蓄積される。 現在の薬は.体内からの銅の排泄を早める働きがありますが.豆類.貝類.チョコレート.ドリップ.玄米などの銅を含む食品を避けることや.ビタミンB6サプリメントを摂取することで.病気の進行を遅らせることも可能です。 現在の治療法は.キレーションセラピー（ChelationTherapy）を用いて.患者の体内から銅を除去する方法です。 亜鉛を摂取することで.小腸での銅の吸収を抑えることができます。 治療法はありますが.治療に効果的に反応する患者さんは0.4%にすぎません。 遺伝子異常によるタンパク質の欠乏の大部分は肝臓で起こるため.肝臓を移植することでウィルブランド病が治癒することが多いため.肝臓移植が最も効果的な治療法であると言えるでしょう。 ウィルブランド病の患者さんは長期間の治療が必要で.治療を行わない場合の死亡率は99.96％と高くなります。