概要
多発性アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症（MACD）は常染色体劣性遺伝の代謝疾患であり、低ケトン性または非ケトン性低血糖と代謝性アシドーシスを特徴とする。 主な病理学的変化は、肝細胞、腎尿細管上皮細胞および心筋細胞の脂肪変性である。 臨床症状は重症度によって異なり、早期に発見して適切な治療を行えば予後が良好な小児もいる。
原因
電子伝達フラボ蛋白（ETF）およびETF-ユビキノン酸化還元酵素（ETF-QO）の機能障害により、脂肪酸β酸化代謝が障害され、エネルギー欠乏や有機酸代謝毒素の産生が起こり、多臓器障害を起こす。 臓器障害 ETF-QOまたはETFの遺伝性欠損はグルタル酸血症II型となり、ETF-QO欠損は関連する先天奇形を有する患者に多い。 酵素欠損の程度は、軽症または遅発型の患者ではそれほど重篤ではない。 グルタル酸血症II型の少数例では、ETFおよびETF-QO活性が正常であるが、これはフラビンアデニンジヌクレオチドの生合成障害または輸送障害と関連している可能性がある。
症状
臨床的特徴に基づき、先天奇形を伴う新生児期発症、先天奇形を伴わない新生児期発症、軽症および／または遅発性発症の3つの型に分けられる。 先天奇形を伴う新生児発症は、早産児に多く、生後数時間から48時間で発症し、筋緊張低下、肝腫大、重篤な低血糖、代謝性アシドーシスを伴う。 小児はしばしば、イソ吉草酸血症患者に似た独特の「汗臭い足」の臭いを呈する。 触知可能な腎臓の肥大や顔面の異常（高い額、低い耳の位置、広い目の間隔、下顔面の低形成など）を認める子供もいる。 ほとんどの小児は生後1週間以内に死亡し、身体検査で奇形が認められず、剖検で腎嚢胞のみが発見される場合もある。 先天奇形を伴わない新生児発症の患者は、生後数時間から数日で発症することが多く、筋緊張低下、呼吸亢進、代謝性アシドーシス、肝腫大、低血糖、「足汗」様の体臭を伴う。 迅速な診断と治療を受けた小児の一部は長期間生存するが、重症心筋症の小児は数ヵ月以内に死亡することが多い。 遅発性グルタル酸血症II型またはエチルマロン酸-アジピン酸尿症の患者の臨床像はさまざまである。 生後数週間の間欠的な嘔吐、低血糖、アシドーシスを呈する場合もあれば、小児期は無症状で成人期に嘔吐、低血糖、肝腫大、近位型ミオパチーを呈する場合もある。 その他の症状として、進行性の脂質沈着性ミオパチー、カルニチン欠乏症、進行性の錐体外路ジスキネジアなどがある。
検査
1.ルーチン検査 急性期には、陰イオンの増加を伴う重篤な代謝性アシドーシス、軽度から中等度の高アンモニア血症、重篤な低血糖、しばしばケトーシスなしまたは軽度のケトアシドーシス、血清肝酵素の増加、ミオキナーゼの増加、重篤な患者ではプロトロンビンおよび部分トロンボプラスチン時間の延長がみられる。 血清乳酸は通常増加する。 胸部X線検査では心肥大が、超音波検査では肥大型心筋症が認められる。 2.尿中有機酸分析 幅広いスペクトルパターンを示すことがあり、揮発性短鎖有機酸（イソ吉草酸、イソ酪酸、2-メチル酪酸など）、グルタル酸、エチルマロン酸、3-ヒドロキシイソ吉草酸、2-ヒドロキシグルタル酸、5-ヒドロキシヘキサンジオイック酸、ヘキサンジオイック酸、オクタンジオイック酸、セバシン酸、ドデカンジオイック酸、イソバレロイルグリシン、2-メチルブチリルグリシンが増加する。 尿には3-ヒドロキシ酪酸とアセト酢酸が少量あるいは検出できない程度しか含まれていない。 一部の症例、特に間欠的な発症にとどまる症例では、尿中有機酸分析は急性期にのみ異常を示す。3.アミノ酸分析では、新生児期発症の症例では総アミノ酸血症と総アミノ酸尿症がみられ、血中プロリンとヒドロキシプロリンは著明に上昇するが、遅発性発症の症例では血清および尿中サルコシンが上昇することが多い。4.血中カルニチンスペクトル 遊離カルニチンは正常または低下している。 アセチルカルニチン、アセチルカルニチン、ブチリルカルニチン、プロピオニルカルニチンは程度の差こそあれ増加する。5.尿中カルニチンプロファイル 急性期には尿中エステル化カルニチンが有意に増加し、ロイコボリン経口投与後には多量のアシルカルニチンが尿中に排泄される。6.遺伝子解析 ETF-QOのサブユニットであるETFa、ETFbをコードする2つの対立遺伝子に変異があれば診断的価値がある。
診断
グルタル酸血症IIの臨床診断は困難であり、確定診断は臨床検査に依存している1.尿中有機酸、血中脂肪酸、血中アシルカルニチンプロファイル。 典型的な有機酸尿は、疾患のエピソード中にのみ検出され、間隔があいている間は正常であることもある。 2.脂肪の蓄積を示す筋肉や肝臓の病理所見3.確定診断が可能な遺伝子分析4.
治療
ビタミンB2のグルタル酸血症II型の早期発症患者は、ほとんどが無反応であり、低脂肪、低蛋白食とロイコボリンの投与が必要であり、一部の患者ではベンゾフィブラートの経口投与が有効である。 軽症または遅発性の患者は、ほとんどがビタミンB2が有効であり、ビタミンB2の経口投与、ロイコボリンの投与、低脂肪食による治療がよい。
予後
新生児期に発症した患者の予後は不良で、生後数日から数ヵ月以内に死亡することがほとんどであるが、ビタミンB2が有効な型の患者の予後は良好である。
予防
1.患者の両親や兄弟姉妹は遺伝子解析、遺伝カウンセリングを受けるべきであり、両親がもう一人子供を持つ場合には胎児遺伝子解析による出生前診断を受けるべきである。 2.新生児スクリーニング：一部の患者は踵血のアミノ酸およびアシルカルニチンプロファイルの分析によって発見することができ、グルタル酸血症II型患者は無症状期または発症初期に発見することができるので、早期に介入して発症を回避し、臓器を保護し、死亡や障害を減らすことができる。