ドネペジルの化学名は.（±）-2，3-ビスヒドロキシ-5，6-ビメトキシ-2-｛［1-（フェニルメチル）-4-クアニジニル］メチル｝-1H-インデン-1-オン 塩酸塩であります。 分子式はC24H29NO3Cl.分子量は415.96。 本剤の不活性成分は.乳糖一水和物.コーンスターチ.微結晶セルロース.ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムである。
薬理作用
薬理作用塩酸ドネペジルは.主に脳内に存在する酵素であるアセチルコリンエステラーゼを特異的かつ可逆的に阻害する薬剤です。 塩酸ドネペジルは.in vitroの実験で.主に中枢神経系以外に存在するブチリルコリンエステラーゼの1252倍の強さでアセチルコリンエステラーゼを阻害することが確認されています。 臨床試験では.アルツハイマー型認知症の患者さんに本剤5mgまたは10mgを1日1回経口投与したところ.定常状態のアセチルコリンエステラーゼ活性（赤血球膜）がそれぞれ63.6％.77.3％抑制されたとのこと。
塩酸ドネペジルによる赤血球アセチルコリンエステラーゼ活性（AChE）の阻害は.認知機能のある側面を調べる感性尺度であるADAS-cog尺度の変化と関連していた。 塩酸ドネペジルが本疾患の一次神経病理学的過程を変化させる可能性については検討されていない。
前臨床安全性情報：広範な動物実験により.本剤はコリン作動性神経興奮の薬理作用以外にはほとんど作用がないことが確認されている。 塩酸ドネペジルの催奇形性は.細菌Ames復帰突然変異アッセイおよびマウスin vitroリンパ腫前方突然変異アッセイでは観察されませんでした。 試験管内でいくつかの催奇形性作用が認められたが.細胞毒性が顕著な濃度.および臨床試験で患者の定常濃度の3000倍を超える濃度で認められたに過ぎない。 マウスのin vivo小核モデルにおいて.塩酸ドネペジルは催奇形性を示さないことが確認された。 ラットおよびウサギを用いた長期的な発がん性試験において.発がん性を示す証拠はない。 塩酸ドネペジルは.ラットでは生殖機能に影響を与えず.ラットおよびウサギでは催奇形性は認められなかったが.ヒトの50倍量の妊娠ラットに投与すると.死産および産仔の早期生存にわずかに影響を及ぼした。
薬物動態
薬物動態 吸収：血漿中濃度は経口投与後 3-4 時間でピークに達し.血漿中濃度および曲線下面積は投与量に比例する。 排泄半減期は約70時間であるため.1日1回の投与を繰り返すことにより.ゆっくりと定常状態に達する。 投与開始後3週間以内に定常状態に達し.その後.血漿中塩酸ドネペジル濃度および対応する薬力学的活性は一日を通じて最小限の変動にとどまります。 食事は塩酸ドネペジルの吸収に影響を及ぼさない。
分布：塩酸ドネペジルの約95％はヒト血漿タンパク質と結合している。 活性代謝物である6-O-desmethyl donpezilの血漿タンパク質結合能は不明である。 塩酸ドネペジルの異なる組織における分布は.明確に研究されていません。 しかし.健康成人男性ボランティアを対象とした放射線マスバランス試験では.14C標識塩酸ドネペジル単回投与後240時間で28％のマーカーが未回収であり.塩酸ドネペジル及び／又はその代謝物が10日間以上体内に存在することが示されました。
代謝・排泄 : ドネペジル塩酸塩は原型として尿中に排泄されるか.チトクロームP450系で様々な代謝物に代謝されるが.その中には同定されていないものもある。 14C標識塩酸ドネペジル5mgの単回投与後の血漿中放射能（投与量に対する割合で表示）は.プロトタイプの塩酸ドネペジル（30%）.6-O-デスメチルドネペジル（11%.塩酸ドネペジルと同様の活性を有する唯一の代謝物）.デネペジルシスNオキシド（9%）が主なものであった。 また.5-O-デスメチル ドネペジルのグルクロン酸抱合体（3％）。 全放射能の約57％が尿から（17％が未変換のドネペジル）.14.5％が糞便から回収されたことから.主な排泄経路は生体内変換と尿中排泄であることが示唆された。 ドネペジル塩酸塩および/またはその代謝物の肝-腸管循環の証拠はない。 血漿中ドネペジル濃度は70時間の半減期で減少する。 性別.人種.喫煙歴が血漿中塩酸ドネペジル濃度に及ぼす影響に.臨床的に有意な差は認められなかった。 健康な高齢者やアルツハイマー病患者におけるドネペジルの薬物動態は正式に研究されていませんが.患者における血漿中濃度の平均値は.若い健康なボランティアで認められた値とほぼ同じでした。
効能・効果
アルツハイマー型認知症のうち.軽度または中等度の症状の治療。
用法・用量
成人/高齢者：初回治療は5mg/日を1日1回就寝時に経口投与する。5mg/日は.早期の臨床効果を評価し.塩酸ドネペジルの血中濃度を定常状態にするために少なくとも1ヶ月間維持すること。 5mg/日で1ヶ月間投与し.臨床評価を行った後.1日1回10mg/日に増量することができる。 推奨される最大用量は10mgである。10mg/日を超える用量は臨床試験で確認されていない。 本剤は.投与中止後.徐々に効果が減弱し.投与中止によるリバウンドは認められない。
腎機能障害及び軽度から中等度の肝障害のある患者：ドネペジル塩酸塩の排泄には影響がないため.これらの患者でも同様の投与方法をとることができます。
小児：本剤は小児への使用は推奨されない。
副反応
主な副作用は.下痢.筋肉痛.倦怠感.吐き気.嘔吐および不眠症でした（発現率5％以上.プラセボ群の2倍）。 その他の主な副作用（発現率5％以上.プラセボ群以上）は.頭痛.疼痛.偶発症.感冒.腹部臓器障害およびめまいであった。 また.失神.徐脈.まれに洞房ブロック.房室ブロック.てんかんが報告されています。
肝炎を含む肝機能の悪化がまれに報告されています。 原因不明の肝変化が認められた場合には.本剤の投与中止を検討すること。 幻覚.過敏性.攻撃的な行動などの精神障害が報告されている。 投与量を減らすか.投与を中止することで解決します。 また.食欲不振.胃潰瘍.十二指腸潰瘍.消化管出血などの報告もある。 血中クレアチンキナーゼ濃度がわずかに上昇することがあります。
禁忌事項
ドネペジル塩酸塩.ピペリジン誘導体又は製剤中の賦形剤に対して過敏症のある患者には禁忌とする。 妊娠中の方は禁忌です。
注意事項
本剤の投与は.アルツハイマー型認知症の診断と治療に経験のある医師が開始し.指導する必要があります。 診断は認められた基準によって行われ.ドネペジルによる治療は.信頼できる介護者がいて.定期的に服薬状況を監視できる場合にのみ開始されるべきです。 治療は.患者さんにとって有益性が持続する限り.継続することができます。 ドネペジルに対する反応は.個々の患者さんについて予測することはできません。 重度のアルツハイマー型認知症.その他の認知症.その他の記憶障害（加齢に伴う認知機能の低下など）を有する患者さんでは.十分な観察結果が得られていません。
麻酔 本剤はコリンエステラーゼ阻害剤であり.麻酔時にコクシニルコリン系薬剤の筋弛緩作用を増強する可能性がある。
循環器系 コリンエステラーゼ阻害剤は.その薬理作用により迷走神経様心拍作用（徐脈等）を示すことがあるので.シックサイナス症候群等の上室性心伝導障害を有する患者には特に注意すること。 失神やてんかんが報告されている。 特に.心ブロックや洞房空隙が長く続く患者には注意が必要である。
消化器系 潰瘍性疾患の既往歴のある患者やNSAIDsとの併用など.潰瘍性疾患 のリスクが高い患者については.症状の経過を観察すること。 しかし.本剤の臨床試験において.プラセボと比較して消化性潰瘍や消化管出血の発生率の増加は認められませんでした。
泌尿器系 コリン作動薬は膀胱の排泄障害を起こすことがあるが.本剤の臨床試験ではこのような作用は見られなかった。
神経系 コリン作動性作用により大発作を起こすことがあるが.てんかんはアルツハイマー病の症状として現れることもある。
コリンエステラーゼ阻害剤は.コリン作動性作用があるため.喘息または閉塞性肺疾患の既往歴のある患者には慎重に使用する必要があります。 本製品を服用中は.他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤.コリン作動性システムのアゴニストまたはアンタゴニストの使用を避けてください。
運転や機械操作の能力への影響 アルツハイマー型認知症は.それ自体が運転や機械操作の能力に影響を与えることがあります。 また.ドネペジルは.主に服用開始時や増量時に.脱力感.めまい.筋肉のけいれんを起こすことがあります。 運転や複雑な機械の操作を続けられるかどうかは.患者さんの状態によって判断する必要があります。
妊娠中および授乳中の女性への使用
妊娠ラットを用いたヒト用量の約80倍.ウサギを用いたヒト用量の50倍での催奇形性試験において.催奇形性は認められませんでした。 しかし.ヒトの50倍量の妊娠ラットの実験では.妊娠17日目から産後20日目までの投与で.死産がわずかに増加した。 生後4日目の仔犬の生存率に軽度の低下が見られたが.ヒト用量の約15倍の次の低用量では異常な影響は見られなかった。 ドネペジルは.妊娠中は使用しないでください。 ドネペジル塩酸塩が女性の乳汁中に分泌されるかどうかは不明であり.授乳中の女性では検査されていない。 したがって.ドネペジルを服用している女性は.授乳をしてはいけません。
薬物相互作用
ドネペジルの適用に関する臨床経験は現在限られており.このため.考えられる相互作用のすべてが記録されていない可能性があり.ドネペジルとの新たな未知の相互作用が発生する可能性があります。
ドネペジル塩酸塩および/またはその代謝物のいずれも.ヒトにおいてフィリン.ワルファリン.シメチジンまたはジゴキシンの代謝を阻害することはない。 ジゴキシンまたはシメチジンの併用により塩酸ドネペジルの代謝は影響を受けなかった。
In vitro in vivoアッセイにより.チトクロームP450系のアイソザイム3A4およびアイソザイム2D6がdonepezilの代謝に関与することが示されています。 In vitroの薬物相互作用試験において.CYP3A4および2D6の阻害剤であるケトコナゾールおよびキニジンが.それぞれドネペジルの代謝を阻害することが示されています。 したがって.これらやイトラコナゾール.エリスロマイシンなどのCYP3A4の阻害剤.フルオキセチンなどのCYP2D6の阻害剤は.ドネペジルの代謝を阻害することが可能です。 健康なボランティアを対象とした試験において.ケトコナゾールはドネペジルの平均濃度を約30％増加させた。 リファンピシン.フェニトインナトリウム.カルバマゼピン.アルコールなどの酵素誘導剤は.ドネペジルの濃度を下げる可能性があります。 阻害・誘導作用の程度が不明であるため.類似薬物の併用には十分な注意が必要である。
塩酸ドネペジルは抗コリン薬と相互作用する可能性があり.またサクシニルコリン.他の神経筋遮断薬.コリン作動薬.β遮断薬（心筋の伝導に影響を与える）などの併用療法剤と相乗的に作用する可能性があります。
オーバードーズ
マウスおよびラットにおける塩酸ドネペジルの単回経口投与のLD50は.それぞれ45および32mg/kg.すなわちヒトの推奨最大用量10mg/日の225および160倍であった。 動物で観察されるコリン作動性興奮の用量関連徴候には.自発運動の減少.横臥位.よちよち歩き.流涙.間代性痙攣.呼吸抑制.唾液分泌.縮瞳.筋束震え.体表温度低下などが含まれます。
コリンエステラーゼ阻害剤の過量投与により.コリン作動性クリーゼが起こり.激しい吐き気.嘔吐.唾液分泌.発汗.徐脈.低血圧.呼吸抑制.虚脱.痙攣が現れ.場合によっては筋力低下が進行し.呼吸筋が関与した場合には致死的となることがあります。
過量投与時の処置としては.一般的な支持療法を行い.解毒剤としてアトロピン等の第三級アミン系抗コリン剤を投与すること。 硫酸アトロピンの静脈内投与は.反応性に応じて.初回は1mg.2mgを静脈内投与し.その後は臨床症状に応じて投与することが推奨されています。 他のコリン作動薬.例えば第四級抗コリン剤のグリコピロレートとの併用で.非典型的な血圧および心拍数の反応が報告されています。塩酸ドネペジルおよびその代謝物が透析（血液透析.腹膜透析または血液ろ過）によって除去できるかどうかは明らかではありません。