ソラフェニブは.VEGFとその受容体を標的とするマルチキナーゼ阻害剤で.転移性腎臓癌の治療薬として米国FDAから初めて承認された標的治療薬で.2006年11月末に中国で正式発売されました。 新薬の使用によってもたらされる問題や混乱を少しでも軽減するため。
ソラフェニブの使用中に発見された毒性の副作用.その発生メカニズム.およびその管理について.以下のようにレビューしていますので.ご参考にしてください。
1.循環器系の副作用
血圧の上昇 血圧の上昇は.（ドキソルビシン）ソラフェニブ治療で最もよく見られる毒性副作用の一つである。
Veroneseらの研究では.20人の転移性腎臓癌患者にソラフェニブを3週間投与したところ.75％の患者で収縮期血圧が10mmHg以上上昇し.60％の患者で20mmHgの血圧上昇がみられたという。 血圧上昇の正確なメカニズムは不明ですが.Veroneseらは.ソラフェニブ投与患者の血中VEGF.カテコールアミン.レニン.アルドステロンの濃度変化と血圧上昇の間に有意な相関を見いだすことが出来ませんでした。 大動脈増加指数（CAIx）と大動脈脈速度（APWV）はともに治療前と比較して増加したが.収縮期血圧の上昇とは相関がなかった。 治療中に動脈血管壁が硬くなり.弾力性が低下したが.この変化が血圧上昇の原因であるか結果であるかは判断できなかった。
血圧上昇のメカニズムは.ソラフェニブによる血管新生の直接的な減少.内皮細胞機能の破壊.一酸化窒素代謝の変化によるものではないかと推測している。 ソラフェニブ投与中の患者は.特に治療開始後6週間は.血圧の変化を注意深く観察する必要があります。 投与中に血圧が上昇した患者は.投与中止後に血圧が低下し.一般に治療の必要はありませんが.著明な血圧上昇（患者の血圧が160/100mmHg以上）および／または適切な症状がある患者には降圧治療が必要となります。
ソラフェニブは主に肝臓でチトクローム酸化酵素CYP3A4を介した酸化により分解されるため.ソラフェニブ誘発性高血圧症の治療においては.ソラフェニブ薬剤が患者に蓄積して副作用の発現率が高まるのを防ぐため.CYP3A4代謝経路を阻害するカルシウム拮抗剤（ジルチアゼム.ベラパミル.ニゼンジピンなど）の使用を控えるべきと指摘されています。 アンジオテンシン変換酵素阻害剤（カプトプリル.エナラプリル.ベナゼプリル.シラザプリルなど）は.ソラフェニブ治療後.最終的にレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を活性化する可能性があるので.降圧治療には最適な選択肢と言えます。 アンジオテンシン変換酵素阻害剤にアレルギーがある.あるいは耐えられない患者には.アンジオテンシンII受容体拮抗剤（例：コレサルタンカリウム.バルサルタン.イルベサルタン.テルミサルタン）で治療できる場合があります。 降圧剤を使用しているにもかかわらず.重度または持続的な高血圧症または高血圧クリーゼの患者は.循環器専門医に紹介し.ソラフェニブ治療の永久中止を検討する必要があります。
ドキソルビシン）ソラフェニブによる治療後.指先に痛みのない剣状突起下出血を起こす患者さんがいます。
足の指にはあまり見られない。 この症状は.感染性心筋炎や関節リウマチの患者さんに多く見られ.血栓症や塞栓症の前兆として見られることが多いようです。 健康な人でも指先の外傷で同様の症状が出ることがあります。 発生機序としては.VEGFRに対する本剤の作用が関係していると考えられる。 VEGFRの阻害により.爪甲の毛細血管の生理的な修復が損なわれる。 しかし.爪甲の毛細血管機能を調べることで.抗血管新生薬の効果をモニタリングできることも示唆されています。 爪下の線状出血は.爪の成長とともに徐々に消失し.特別な治療は必要ありません。
心血管系事故.血栓症など
血管新生阻害は.（ドキソルビシン）ソラフェニブの主作用であるため.心血管事故.血栓症などを引き起こす可能性があります。 治療に関連した心筋虚血／心筋梗塞の発生率は.ソラフェニブ群（2.9％）がプラセボ群（0.4％）より高く.このような副作用が生じた場合は.ソラフェニブの治療を一時的または長期的に中止する必要があります。
2.皮膚の有害反応
ドキソルビシン）ソラフェニブによる皮膚毒性は比較的多く.一部の皮膚症状は患者さんのQOLに影響を与えます。 一般的な皮膚反応としては.そう痒症.手足症候群.乾燥肌.多形紅斑.剥離性皮膚炎.ニキビ.毛包炎.発疹.湿疹.蕁麻疹.剥離など；皮膚変色または毛髪変色.脱毛などがあります。 また.皮膚毒性と有効性に相関がある場合もあることが指摘されており.皮膚反応が薬効の指標となる可能性が示唆されています。
(1)手足口病
投与後2-4週間で手のひらや足底に対称的な紅斑.痛み.腫れが現れ.しばしば感覚異常（ピンや針.熱過敏）を伴い.暖かい環境では悪化することがあります。 足病変の重症例では.足を引きずるようになることもあります。 また.指先や爪の周囲に紅斑が現れることもあります。 角化および落屑を伴うことが多く.cytarabine.fluorouracilおよびepi-amycinなどの化学療法剤による手足症候群と明確に区別される。
病態は不明である。 皮膚の角質形成細胞はVEGFやFLT3受容体を発現していないため.病変発生のメカニズムは（ドキシメット）ソラフェニブの直接的な毒性反応に関連していると推測されます。現在.手足症候群の治療は.病変部の皮膚の健全性を維持し.皮膚感染症の発症を予防することに重点が置かれています。 発疹は用量依存的であることが多く.本剤の投与中止後は速やかに消失し.本剤を減量しても発疹が再発していない患者もいます。
治療は対症療法で.エモリエントクリームを塗って病変部の皮膚を保護し.柔らかい服や靴を履いて病変部の摩擦や圧迫を減らし.手足に化学物質が触れないようにすることです。 我慢できない場合は.1～2週間服用を中止し.その後再服用または減量することが可能です。
(2) 顔面紅斑性皮疹
投与1～2週間後に顔面や頭皮のT字部分に赤い発疹が現れることがあり.しばしば頭皮のしびれを伴うことがあります。 発疹は体温の上昇とともに悪化し.通常.投与後数週間で沈静化または消失します。その発生メカニズムは不明である。 顔面紅斑性皮疹の患者の大部分は治療を必要とせず.グレード2から3の副作用を持つ患者の一部は.2％ケトコナゾールクリームまたはローションの外用で治療することができます。
(3)発疹.そう痒症
患者の顔.首.上肢にしばしば発生する。 発生メカニズムは不明です。 患部を非アレルギー性の薬で洗う.エモリエントクリームを塗って病変部を保護する.ホルモン剤を病変部に塗らない.乾燥肌の原因となるものを使わない.日焼けを避ける.ゆったりした服を着て病変部への摩擦を少なくする.などが推奨されます。 抗ヒスタミン剤は.経口投与と局所投与があります。 発疹が化膿している場合は.抗生物質を使用することもあります。 かゆみはグリコールローションや酸化亜鉛などの薬で治すことができます。
(4) 脱毛.乾燥性皮膚変色又は毛髪変色 血管新生阻害剤治療により.脱毛.皮膚変色又は毛髪変色を生じることがあるが. 通常.治療開始後5～6週間後に生じ.治療中止後2～3週間後に回復する。 そのメカニズムは.毛包のメラニン幹細胞やc-KITシグナル経路を遮断することで.メラニン生成に深く関わるチロシナーゼ（TYR）とそのタンパク質の活性に影響を与えることに関係していると考えられます。
抜け毛の発生を抑えるには.治療を始める前に髪を短く切り.力を入れてとかさないように自然にとかすこと.洗髪はやさしく.タンパク質を含むソフトシャンプーを使い.洗髪後は自然に乾かすこと.パーマ.特にケミカルパーマやカラーリングは避けること.治療中はアイスキャップをかぶり.頭皮温度を下げて.頭皮への血流を悪くして毛包細胞の代謝が低下するように工夫するとよいでしょう。抜け毛を減らすことができる。
ビタミンEなどのフリーラジカルスカベンジャーを経口摂取することができます。頭部にまんべんなく塗布し.頭皮に到達する毛髪栄養剤のトライアルは.抜け毛の発生を低減することができます。 患者さんは日焼けを避け.必要であればウィッグを着用します。
3.胃腸の反応
消化器反応（95%）：下痢（58%）.悪心（30%）.嘔吐（24%）.胃炎・口腔粘膜炎（35%.口渇・舌痛.嚥下困難など）.消化不良・食欲不振（47%）.便秘（32%）.胃食道逆流.膵炎.など。 .
(1) 下痢は通常.軽度から中等度である。 消化器系副作用の正確なメカニズムは不明ですが.ソラフェニブが消化管に入ってからの吸収時間が長いことや.薬物代謝の過程で酸性・アルカリ性が変化し.消化管粘膜を直接刺激して下痢などの症状を引き起こすことが関係しているのではないかと考えられています。一般的には.治療薬の投与量を調整することなく.残渣が少なく.食物繊維が少なく.消化の良い食事を摂取することで緩和されることが多い。
(2) 下痢が頻発する場合は.オピオイド治療を考慮する。例えば.塩酸ロペラミドを初回に4mg.1日に16mgを超えない範囲で分割して経口投与する。 従来の治療がうまくいかない場合.コリスチン.リダミジンなどの薬剤や一部の吸着剤による治療が検討されます。 シメチコンなどの粘膜保護剤を止瀉剤と一緒に使用することもあります。 下痢が頻発し.脱水症状がひどい患者には.適時に水と電解質を与え.水と電解質のバランスを保ち.十分な栄養を補給する必要があります。
(3)吐き気.嘔吐.食欲不振 発生及び機序は下痢と同様である。 食事療法によって症状を軽減することができます。例えば.薬は食事と一緒に摂らない（できれば食前1時間.食後2時間）.高たんぱく.高カロリーで軽いものを少量ずつ.数回に分けて食べることが推奨されます。 軽度から中等度の症状に対しては.メトクロプラミド（ガストロフラン）とデキサメタゾン.ジフェンヒドラミンの併用による制吐効果の向上が考えられ.必要に応じて1日1回のクロルプロマジン投与も吐き気・嘔吐症状を有効にコントロールでき.重度の場合には.5-HT3受容体拮抗剤（エンダンセロン.ケトロール.オキシコンなど）による治療が必要とされています。
(3) 口腔粘膜炎.口内炎.胃炎 発生のメカニズムは不明であり.治療後に正常な血管が異常に形成され.口腔粘膜の修復が生理的に損なわれることと関係があると思われる。毎日.食前と就寝前に歯磨きと洗口をして口腔衛生を保つ。食事はできるだけ柔らかいものを少量ずつ食べ.硬いもの.冷たいもの.熱いもの.辛いものを避ける。
過酸化水素と生理食塩水を1：1で混ぜたものなど.刺激の少ない口腔洗浄剤を使用して.口腔内の消毒を行う。 中等度または重度の口腔内の痛みには.2%リドカイン.アルミニウムチオグリコール酸塩.ベナドリルなどの外用薬を使用することができます。 マイコバクテリア感染症は.マイコバクテリアトキシン100万U/mlで口腔内を洗浄し.3%のソーダ生理食塩水で口をすすぐことで治療できる。
4, 造血器系の副作用
一般的な造血器系の副作用には.貧血.好中球減少.リンパ球減少.血小板減少.出血のリスク増大などがあります。ソラフェニブは.骨髄抑制（好中球減少.血小板減少など）および貧血を引き起こすことが報告されていますが.正確な機序はわかっていません。 したがって.過去に骨髄抑制療法（放射線療法.化学療法を含む）を受けたことのある患者さんは.本剤の投与に注意し.血液の変化を注意深く観察し.必要に応じて輸血による治療を行う必要があります。
(1) リンパ球性疾患及び好中球性疾患 白血球の変化を注意深く観察すること。 白血球が1×10/L以下.好中球が0.5×1O/L以下の場合は感染予防のために抗生物質を検討する。保護隔離と投薬の中止が必要である。 発熱や感染症がある場合は.広域抗生物質を投与する。 白血球濃縮製剤やGM-CSF.G-CSFなどのコロニー刺激因子の点滴を検討する。
(2) 血小板減少症：血小板数をよく観察し.患者の出血症状に注意すること。 一過性の血小板減少症（血小板50×10/L未満）に対しては.出血を防ぐために低用量のグルココルチコイドや止血剤の使用を検討する。 血小板が20×10/L以下の場合や出血がある場合は.血小板輸血.高用量止血剤.ホルモン剤（プレドニゾンなど）を検討する。 必要に応じてコロニー刺激因子やインターロイキンI-11を投与し.巨核球の増殖と分化を促進する。
(3)出血のリスクの増加 正確なメカニズムは不明である。 ソラフェニブは出血のリスクを高めるため.抗凝固剤（ワルファリンなど）を併用している患者は定期的に検査すること。活発な出血（胃腸出血など）の素因がある患者には注意が必要である。 出血が生じた場合は.積極的に治療を行い.重篤な出血の場合はソラフェニブの治療を永久に中止する必要があります。
(4)貧血 Hgb値.HCT値をモニターする。 適宜.鉄を含む食品で補う。
トランスアミナーゼ（22％）.リパーゼ.アミラーゼ.アルカリホスファターゼ.ビリルビンの一過性の増加。 肝疾患.黄疸（肝硬変等）.腎疾患（腎炎等）のある患者には.肝・腎機能の障害を悪化させ.トランスアミナーゼ.リパーゼ.アミラーゼ.ビリルビン等の一過性の上昇を起こすことがあるので.慎重に使用すること。
5.概要
文献に報告されている患者の大半は.（ドキソルビシン）ソラフェニブ治療に対する耐性とコンプライアンスが良好でした。 一般的な有害反応の全体の発生率は.発疹（31%-34%）.下痢（30%-43%）.手足症候群（19%-30%）.疲労（18-37%）.血圧上昇（12%-75%などでした。 確認された毒性反応の多くはグレード1または2であり.無作為化比較試験の結果.グレード3および4の毒性反応は.進行性腎がんに対する（ドキソルビシン）ソラフェニブで最も多く発現し.皮膚症状.その他の消化器症状.疲労.高血圧で.発現率はそれぞれ8%.4%.2%.3%.一方.プラセボ対照群で1%.3%.1%.1%.であり.統計解析の結果 統計解析の結果.グレード3または4の副作用の発生率は.治療群とプラセボ群で同程度であった。 重篤な副作用により治療を中止した患者の割合は.治療群10％.プラセボ群8％であった。 副作用のほとんどは.投与量を減らすか.投与を中止することで解決することができました。