一般に肝細胞癌と呼ばれる原発性肝癌の病因は.現在までのところ不明である。高発生地域の疫学調査によると.肝細胞癌の有病率には以下の要因が関係していると考えられています。
罹患の原因
肝細胞癌の病因・病態は確定しておらず.複合的な要因が関係している可能性がある。どのような原因による慢性肝疾患も.肝細胞癌の発生と進行に重要な役割を果たす可能性があることは.世界のどの地域においても等しく見出されている。疫学的.実験的研究により.ウイルス性肝炎が原発性肝癌の発生と特異な関係を持つことが示されている。
中でもB型肝炎は肝癌と最も密接な関係があり.近年のHBsAg陰性肝癌の増加はC型肝炎と関係があり.旧ソ連ではD型肝炎が多くなっている。中国では肝臓がん患者の約9割がB型肝炎ウイルス（HBV）感染の背景を持っています。その他の危険因子としては.アルコール性肝硬変.肝腺腫.アフラトキシンの慢性摂取.その他の慢性活動性肝炎.ウィルソン病.チロシン血症.グリコーゲン蓄積病などが挙げられます。最近では.B型.C型肝炎ウイルス.アフラトキシンB1などの化学発がん物質が注目されています。
1.肝硬変 どのような原因の肝硬変でも.肝細胞癌を伴うことがあります。肝硬変を基盤として肝細胞癌が発生することが多く.世界的には原発性肝癌の約70％が肝硬変を基盤として発生すると言われています。肝癌患者における肝硬変の合併率は.英国では68％〜74％.日本では約70％である。肝硬変で死亡した患者の場合.剖検時の原発性肝癌の検出率は12％〜25％以上である。中国で1949年から1979年までに剖検された500例の肝臓癌の肝硬変率を合計すると84.6％であった。第二軍医大学の報告では.外科的に切除された1102例の肝臓癌のうち.85.2％が肝硬変を併発しており.そのすべてが肝細胞癌で.胆管細胞癌は肝硬変を併発していない。すべてのタイプの肝硬変の患者さんが.同じように肝細胞癌の発生率になるわけではありません。肝癌はB型.C型肝炎の結節性肝硬変に多く.胆汁性.片頭痛性.アルコール性.打撲性肝硬変は肝癌を併発することはあまりない。海外では.原発性胆汁性肝硬変で死亡した患者の3％が剖検時に肝癌であったが.HBsAg陽性の慢性活動性肝炎と肝硬変で死亡した患者の40％以上が剖検時に肝癌であったと報告された。中国における結節性肝硬変の剖検材料334例では.肝癌の検出率は55.9％であった。初期の報告では.肝硬変を合併した肝癌は大結節型が主体で73.6％を占めていたが.第二軍医大学が1980年代から外科切除した肝癌1000例について調べたところ.肝硬変の合併率は68％.小結節型肝硬変が主で54.4％.混合肝硬変は29.3％.大結節性肝硬変はわずか16.3％と判明している。肝炎の診断と治療の向上に伴い.重い肝炎よりも軽い肝炎が多くなり.前者は小結節性肝硬変の形成が支配的であることが示唆される。
化学発癌物質の動物実験では.再生結節が肝細胞の癌化の促進因子であることが示されている。アルコール性肝硬変はほとんどが小結節性であり.禁酒後に小結節が徐々に大結節に変化して発癌率が高まることは.上記の議論を支持するものである。その他.原発性胆汁性肝硬変.α1アンチトリプシン欠損症.肝腫大.ヘモクロマトーシスやBudd-Chiari症候群.自己免疫性慢性活動性肝炎などが肝硬変を併発することがあります。肝硬変の発がん機構には2つの説明がある：第一の説明は.肝硬変自体が前がん病であり.他の要因がない場合.増殖と間質性転換からがんの形成に至るというものである；第二の説明は.肝硬変における肝細胞の急速な転換速度が.これらの細胞を環境発がん要因に対してより敏感にしているというもの.すなわち.である。発癌性因子が肝細胞に損傷を与え.その損傷が修復される前にDNA複製が起こり.その結果.永久に変化した異常な細胞が生じるというものである。
肝癌の約32％は肝硬変を併発していないというデータがあるが.肝硬変を伴わない肝癌でもHBsAg陽性率は75.3％と高く.慢性肝炎が肝硬変期を経ずに直接肝癌につながることが示唆されている。HBVまたはHCV感染による肝細胞の障害と再生結節形成が肝硬変性肝癌発生の根底にあるとされている。HBVの宿主肝細胞への感染が遺伝子組み込みの形で優勢で.肝細胞の壊死や増殖が起こらない場合.比較的短期間に肝硬変を経ずに直接肝癌に至ることがあります。
2.B型肝炎ウイルスの原発性肝癌患者の約1/3は慢性肝炎の既往があった。疫学調査の結果.HCC高流行地域の住民のHBsAg陽性率は低流行地域の住民のそれより高く.HCC患者の血清HBsAgおよび他のB型肝炎ウイルスマーカーの陽性率は90％と高く.健常者のそれよりかなり高い。HCCの発生率とHBV保有状態の有病率の間に正の相関があり.地理的にも密接な関係があると考えられる。
(1)HBVと肝細胞癌の相関は.以下の点から解明することができる。
(1) HCCの発生率はHBsAgキャリアの発生率と平行している：原発性肝癌の多い地域はHBsAgキャリアの発生率も高いが.肝癌の少ない地域の自然人はHBsAgキャリアの発生率が低い。我が国の人口におけるHBsAgのキャリア率は約10％.HBVキャリアは全国で1億2千万人.母親がキャリアであるために毎年約100万人の新生児がHBVに感染しているが.肝臓がんの少ない欧米やオセアニアではHBsAgのキャリア率はわずか1％である。
肝臓がん患者の慢性HBV感染率は対照集団より有意に高く.第二軍医科大学東部肝胆道外科学院の肝臓がん患者1000人のHBsAg陽性率は68.6％.上海中山病院の入院肝臓がん患者992人のHBsAg保有率は69.1％.抗HBc陽性率は72.1％といずれも中国の自然集団のHBsAg保有率10％を大幅に上回り.自然集団におけるHBsAg保有率の10％と比較しても高いことがわかる。台湾では.HBsAg保有率は15％であるが.肝癌患者では80％.抗HBc陽性率は95％に及ぶと報告されている。原発性肝癌の発生率が低い地域でも.肝癌患者のHBV感染率は自然人口より有意に高い。例えば.米国では.肝癌患者の抗HBc陽性率は24％であり.対照群の6倍である。また.英国では肝癌患者のHBsAg陽性率は25％であり.これも自然集団の1％より有意に高い。免疫蛍光法および免疫ペルオキシダーゼ法による検出では.肝癌検体の約80％は傍癌組織または肝細胞の細胞質にHBsAgを.20％は核にHBcAgを有していた。リケンレッド染色では肝癌検体のHBsAg陽性率は70.4〜90％で.対照群の4.7％と比較して著しく高いことが分かった。
肝細胞癌患者では.血清中のs抗原.s抗体.c抗原.c抗体.e抗原.e抗体が陽性であることが多く.中でもs抗原とc抗体の二重陽性が多いことが知られています。近年では.e抗体陽性も多いことが分かっています。
(③HBsAg陽性.慢性肝炎.肝硬変の家系でHCCの家族集積が見られる。このことは.遺伝的要因の可能性に加えて.HBV感染が依然として主な発がん要因であることを示しています。
s抗原陽性の肝細胞癌は.非癌細胞の細胞質にもs抗原を持つことがある。
ヒト肝細胞癌細胞株は HBsAg と AFP を分泌することがある。
肝細胞癌患者の癌細胞は.HBV-DNA が集積している。分子生物学的研究により.肝細胞癌細胞のDNAにHBV-DNAの塩基配列が組み込まれていることが判明している。ヒト肝細胞癌の細胞株の中には.HBsAgとAFPを継続的に分泌するものがある。Alexanderがヒト肝細胞癌細胞株PLC/PRE/5が一定の速度でHBsAgを分泌することを発見して以来.Hep-3B.Hah-1.Huk-4.C2HC/8571など次々とHBsAgを分泌する細胞株が発見された。
(7)アヒル肝癌やグランドホッグ肝癌もヒトのB型肝炎ウイルスに類似した肝炎ウイルスを持っている：動物の肝癌の発生は肝炎と肝癌の関係を研究する上で重要な手がかりとなり.病因研究のモデルにもなっている。グランドホッグの肝臓癌の発生は.海外では肝炎と関係があることが判明し.中国では契丹鴨の肝臓癌もヒトのB型肝炎ウイルスに類似したウイルスへの感染と関係があることが判明した。Groundhogsは急性肝炎から直接肝臓癌を引き起こし.Qidong duckは慢性肝炎→肝硬変→肝臓癌という過程をたどります。まとめると.HBV感染は肝細胞癌の発生に重要な因子である。HBVと肝がんの密接な関係を示唆する手がかりはたくさんありますが.HBVが肝がんを引き起こす正確なメカニズムや過程は.まだあまり明らかになっていません。最近の肝癌の分子生物学的研究により.HBVの発癌メカニズムについて新たな証拠が得られています。
同じ集団の中で.s抗原保有者は非保有者に比べて肝細胞癌の発生率が非常に高い。3500人のHBsAgキャリアを対象に3.5年間追跡した前向き研究では.49例の肝癌が発見され.肝癌の発症リスクは対照群の250倍であった。
(2) HBVが肝細胞癌の発症因子であることはほぼ間違いなく.動物実験でもヒトでの研究でもHBVの直接的な発癌性の役割を裏付けている。その主なものは以下の通りである。
(i) 染色体欠失や転座を引き起こすHBVの組み込み。
(ii） グラウンドホッグ・ヘパトウイルスの統合は.しばしば細胞のがん原遺伝子（N.C-myc）を活性化する。
HBVの組込みは.ヒトのレチノイン酸受容体やサイクリンAタンパク質の遺伝子を変化させ.細胞の分化や細胞周期の操作に影響を及ぼすことがある。
4）肝炎ウィルス遺伝子（HBV, WHV, GSH）は転写産物として.ウィルス因子と細胞促進因子をトランスで活性化する。
(5)HBVのX遺伝子タンパク質は.トランスジェニックマウスにおいて形質転換癌遺伝子活性を有する。
(3) *HBV-DNAと肝癌の癌遺伝子。HBV-DNAの分子病態とHBV-DNAと肝癌の癌遺伝子との相互作用は関連している。肝細胞のDNAに組み込まれたHBV-DNAは.がん遺伝子および/またはがん遺伝子と相互作用することにより.がん遺伝子を活性化する.またはがん遺伝子を不活性化することにより.がんを引き起こすと考えられる。肝細胞に組み込まれたHBV X遺伝子の産物であるXタンパク質は.トランスアクチベーターとして機能し.特定の細胞調節遺伝子の転写を活性化することにより肝細胞癌の原因となる可能性がある。
(4) C型肝炎ウイルス（HCV） 1989年以降.HCVと肝細胞癌の関係が注目され始めている。非HBV関連肝細胞癌の増加に伴い.慢性非A非B肝炎（NANB）の発癌性の役割が確認された。NANB患者の90％以上はHCVに感染していると考えられています。HCV感染が肝細胞癌発症の主要な危険因子であることは.これまでにも数多く報告されています。HBV感染が比較的少なく.アフラトキシンなどの他の環境因子がさらに少ない日本やイタリアでは.HBVに関連したHCCの発生率は減少しているが.HCC全体の発生率はほとんど変わらないか.むしろ増加しており.HCVを含む他の因子の役割が大きくなっていると考えられる。日本におけるHCCの病因を探ったKsbayashiの研究では.HCC患者の77％あるいは80％までの血清中のHCVが検出でき.さらにHCC組織中のHCVシリーズに存在することが判明している。池田らは15年間の観察で.慢性HCV肝硬変のHCCのリスクはHBV肝硬変のそれの約3倍であることを発見している。中国では.Wang Chunjieが102のHCC組織でHCVとHBVの抗原を局在化する免疫組織化学的方法を適用し.HCCにおけるHCV C33抗原とHBxAgの陽性検出率はそれぞれ81.4％と74.5％であることが明らかにされた。HCCにおいて抗HCV陽性率が最も高かったのは南ヨーロッパと日本.次いでギリシャ.オーストラリア.スイス.サウジアラビア.台湾で.最も低かったのは米国.アフリカ.インド.その他極東諸国であった。HCVの遺伝子は複製速度が速く.修正能力が非常に低い.あるいはないため.HCVは宿主の免疫防御を逃れ.容易に慢性持続感染に転じ.自己限定することはほとんどない。この発癌は.肝細胞の直接的な形質転換ではなく.成長因子.癌遺伝子あるいはDNA結合タンパク質の活性化など.細胞の増殖や分化に間接的な役割を果たすと考えられる。HCV感染が肝発癌のメカニズムに関与しているという仮説は.抗HCV抗体陽性肝細胞癌患者の肝組織のほとんどにHCVの配列が検出されたという事実によって支持される。
第二軍医科大学では.肝細胞癌患者96名.慢性肝炎患者43名.肝硬変患者40名を調査し.血清中のHCV-AB陽性率はそれぞれ11.5%.9.3%.10%であった。この結果から，中国における肝癌患者のHCV感染率はまだ低く，中には二重感染者もいることから，HCV感染が中国における肝癌の主な原因とはなっていないことが示唆された．しかし.近年.輸血や生物学的製剤の使用に関連したHCV感染が増加傾向にあり.一部のHBsAg陰性肝癌の発生につながる可能性があり.HCVの予防と治療を怠ってはならない。
(5) アフラトキシン（AFT） AFTはアスペルギルス・フラウスが生産する毒素群で.蛍光の違いによりアフラトキシンB（AFB）とアフラトキシンG（AFG）に分けられ.前者はAFBlとAFB2.後者はAFG1とAFG2に分かれる。マーモセット.ラット.マウス.アヒルに肝細胞癌を引き起こす可能性があるが.ヒトに直接発癌する証拠はない。アフリカや東南アジアでは.AFT汚染が重いほどHCCの発生率が高いという関係がある。これらの高発生地域においては.AFTは発がん因子であり.AFTがHCC発症の主要因であるか促進因子であるかは明らかでない。HBsAgの保有率が高く.AFTレベルが低いグリーンランドでは.HCCの発生率も低くなっている。Van RensburgらによるモザンビークやTranskeiなど9つの地域での相関研究では.HBsAgキャリッジの状態が発癌の指標であるのに対し.AFTは後期または発癌促進の役割を果たすことが観察された。1982年の調査では.食事および穀物サンプルから推定したAFT暴露と男性におけるHCCの最小発生率の間に正の相関があることが判明している。HCCの発生率に対するAFTとHBsAgの共同効果が多変量解析によって評価され.AFTがスワジランドにおけるHCCの地理的変動に最も重要な役割を果たす因子であることが明らかにされた。 中国の学者も.広西チワン族自治区でAFB1.HBsAgおよびHCCの関係を研究し.HBsAgはAFT曝露に先行し.AFTがHCCを引き起こすための何らかの病的基盤を作るかもしれないと結論付けた。AFTはHBsAg感染と相互作用し.特に後のHCC形成に役割を果たすのだ。フィリピンでは.HCCと診断された90人の患者と90人の対照者を比較し.AFT暴露をリコール法で調査した結果.HCC症例群では対照群に比べ平均44%多く摂取していた。軽・重暴露群では.AFT摂取とアルコール摂取はともに相乗効果を示し.アルコール摂取はAFTのHCC原因作用を高めると考えられる。van Rensburgは実験によりAFTとHCC発症が対数的・直線的に相関していることを示している。アフラトキシンは.肝臓で速やかに活性物質に変換され.高分子と結合することができる。そのAFB1の代謝物はエポキシドで.DNA分子のN7位のグアニン残基に共有結合で結合し.DNAの鋳型特性を変化させてDNAの転写を阻害する可能性がある。多数の肝細胞癌患者から.抑制遺伝子P53のコドン249のGからTへのシフトが測定されており.P53のこの特異な置換がAFTによる遺伝子変化の特徴である可能性を示唆し.この真菌毒素の発がん性を間接的に裏付けている。
(6) 寄生虫疾患肝寄生とHCCとの関係は.今のところ確認されていない。Schistosoma haematobium感染は.胆管細胞性肝細胞癌の原因のひとつと考えられている。タイではT. bovis感染者の11％にHCCが発生したと報告されており.肝シストソーマ症とHCCに相関があることが示唆された。広西省福瑞県では.肝癌患者の43.3％が生魚の食歴があり.肝癌の94.1％が胆管癌ではなくHCCであり.85.2％が肝硬変を併発していたことから.片頭痛と肝癌には直接的な関係がないことが示唆されることがある。住血吸虫症と肝細胞癌の関係は確立されておらず.肝癌と住血吸虫症の地理的分布が同じではないこと.肝細胞癌に合併する進行住血吸虫症のほとんどが住血吸虫症特有の肝線維化ではなく.混合結節性・小結節性肝硬変をベースとしており.その1/4がHBsAg陽性とも合併していることから両者に因果関係はない.というのが多くの学者の見方であった。したがって.住血吸虫症が肝細胞癌の直接の原因であるという根拠はない。
(7)経口避妊薬とアンドロゲン 経口避妊薬は.1971年に初めて肝細胞腺腫を引き起こすと報告された。アルメニア産のハムスターにヘキセストロール錠15mgを皮下投与した実験では.数ヵ月で肝細胞癌が発生し.同時にエストロゲン拮抗薬のタモキシフェン（トリアムシノン）を投与すると完全に阻止され.肝細胞癌の発生にエストロゲンが関与していることが示されました。米国では経口避妊薬のエストロゲン含有量は中国の8倍と高く.良性の肝腺腫を引き起こし.それがHCCにも進展し.薬を中止すると肝細胞がんは退縮するとされています。しかし.経口避妊薬と肝細胞癌は偶然の産物であるとも考えられています。そして.肝癌はアンドロゲン依存性の腫瘍であること.肝癌組織ではアンドロゲン受容体がエストロゲン受容体よりも多いこと.女性よりも男性の方が肝癌患者が多いことなどが明らかにされました。
(8) 欧米諸国ではエタノールは慢性肝疾患の病因として最も重要な因子であるが.レトロスペクティブな病理解剖学的研究およびプロスペクティブな臨床・疫学研究により.エタノールとHCCはまだ直接関係がなく.せいぜい共発癌性の質であることが示されている。エタノールはHBV.ニトロソアミン.AFTの作用を増強し.HCCを誘導するが.その発癌促進機構は不明である。エタノールがビタミンAの代謝に影響を与え.チトクロームP450の活性に影響を与え.発がん物質の生体内変換を促進させるという報告もある。
(9) 環境要因 江蘇省啓東市の溝水・池水飲用者のHCC発症率は60/10万-101/10万.井戸水飲用者は0-10/10万に過ぎず.溝水飲用者の方が相対的にリスクが高くなる。近年.水質改善後.この地域のHCCの発生率は減少しているが.その根本的な要因は十分に解明されていない。流行地域の水源に含まれる銅.亜鉛.防腐剤の含有量は高く.モリブデンの含有量は低い。HCC患者の銅含有量は水源の変化と一致しており.これらの微量元素の変化はHCCの病因に何らかの光を当てることができると思われる。近年.セレン欠乏がHCCと関連していることが判明しており.セレン欠乏はHCCの発症・進行の条件因子であることが分かっている。また.米国に移住した中国人の2世以降のHCC発症率は.1世よりも低く.移住前の出身地の住民よりも低いことから.環境要因の重要性も示唆されている。
江蘇省斉東市における肝臓癌の発生率は.緩い溝水を飲む人では60-101/100,000であり.井戸水を飲む人では0-19/100,000に過ぎない。溝水を飲む人の相対リスクは3.00であり.調査の結果.溝水に含まれる藻類の一種が藻毒を生成することが.飲料水の汚染と肝臓がんの発生との関係を知る手がかりとなる可能性があることが判明した。
(10)家族内.特に同居している血縁者の肝細胞癌の高発生率には遺伝的要因が現れることがあり.肝炎ウイルス因子の垂直感染と関係があると考えられているが.まだ確認はされていない。肝細胞癌とヘモクロマトーシスの関連は.この疾患を持ち.肝硬変を発症するまで長く生存した患者さんにのみ見られます。
(11) その他.ヒヒやサルに与えた発がん性物質ニトロソアミンは単結節性肝がんを.HBVとニトロソアミンの共存は多巣性.多結節性肝がんを引き起こすことがある。クリームイエロー（ジメチルアゾベンゼン）.ヘキサクロロベンゼン.ベンゾ（a）ピレン.ポリ塩化ビフェニル.トリクロロメタン.1，2-ジブロモエタンは発がん性が認められている。
アフラトキシンは.肝臓がんの高い発生率で.特にトウモロコシベースの穀物に南では.肝臓がんの有病率は.食品のアフラトキシン汚染に関連しているかもしれないことを示唆し.人口の尿アフラトキシンB1代謝物アフラトキシンM1コンテンツが高いです。アフラトキシンB1は.動物では最も強力な肝癌の発癌物質であるが.ヒトの肝癌との関係を示す直接的な証拠は今のところない。
結論として.肝細胞癌の発生は様々な要因が重なった結果であり.正確な病因と機序は今後の研究課題である。
また.発病が早く.死亡率も高いため.健康被害も深刻である。中国および世界の肝癌の原因や分布を満足に説明することは困難であるため.肝癌の発生は複数の要因によって複数の経路で引き起こされると考えられ.発癌因子と発癌促進因子は地域によって全く同じとは限らず.何が主因で何が相互に関連しているかはまだ研究されていない。