小児急性リンパ性白血病

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白血病の概要

未熟なBリンパ球またはTリンパ球を起源とする白血病の一種であり、白血病細胞が各組織や臓器に浸潤することにより、主に再発性感染症、貧血、出血およびそれに伴う症状が現れる。 原因は完全には明らかではなく、ウイルス感染、物理化学的要因、遺伝的要因などが関与している可能性がある。 化学療法が主な治療手段であり、分子標的薬物療法、細胞免疫療法、放射線療法なども行われる。

定義

  • 小児の急性リンパ芽球性白血病（ALL）は造血系の悪性疾患であり、未熟なB細胞またはT細胞が過剰増殖して様々な組織や臓器に浸潤し、一連の臨床症状を引き起こす[1-2]。
  • 通常、発症は数日と早く、小児では症状の発現が鈍く、数ヵ月続くこともある [1]。

    • 病期分類

    形態学的タイピング（FABタイピング）

  • リンパ芽球様細胞の大きさ、核クロマチン、核型、核小体、その他の形態学的特徴により、L1型、L2型、L3型に分けられる[1-2,4]。
  • L1型が最も多く、80％以上を占める。L3型は最も少なく、4％未満である。

    • 免疫学的タイピング

    免疫学的型別はリンパ球表面抗原マーカーの検出によって行われ、一般にT型とB型の2つの系列に大別される[1-2,4]。

    T系列急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）
  • CD1、CD3、CD5、CD8、終末デオキシリボ核酸転換酵素（TdT）などのTリンパ球マーカーが陽性。
  • 小児のALLの10～15％を占める。
    • B系急性リンパ芽球性白血病（B-ALL）

    小児ALLの80～90％を占め、3つの亜型に分けられる。

  • 早期前B細胞型：HLA-DR、CD79a、CD19および/または細胞質CD22（CyCD22）陽性、SmIg、CyIg陰性。
  • 前B細胞型：CyIg陽性、SmIg陰性、他のB系列マーカーおよびHLA-DR陽性。
  • 成熟B細胞型：SmIg陽性、CyIg陰性、他のB系列マーカーおよびHLA-DR陽性。
    • 骨髄系マーカーを有するALL

    リンパ系白血病の形態学的特徴を有し、主にリンパ系特異的抗原を示すが、CD13、CD33、CD14などの二次的な骨髄系特異的抗原マーカーを示す。

    細胞遺伝学的変化

  • 染色体数の異常：例えば、45本以下の低倍数性染色体、または47本以上の超倍数性染色体。
  • 染色体核型異常：12番と21番の転座、9番と22番の転座、t(4;11)/MLL-AF4融合遺伝子など。

    • 分子生物学的タイピング

  • 免疫グロブリン（Ig）重鎖遺伝子再配列。
  • Tリンパ球受容体遺伝子（TCR）断片再配列。
  • ALL発現関連融合遺伝子など

    • 臨床的タイピング

  • 年齢、末梢血白血球数、化学療法に対する反応性、および融合遺伝子の発現に基づいて、ALLは標準リスク群（SR-ALL）、中等度リスク群（MR-ALL）、および高リスク群（HR-ALL）に分類される［1-4］。
  • 臨床型分類は、特定の化学療法レジメンに影響する。

    • 罹患率

    小児のALLは急性白血病であり、全小児白血病の90～95％を占め、ALLが約2/3を占める [1-2] 。

    病因

    病因

    小児急性リンパ芽球性白血病の病因は未だ不明であり、一般的にはウイルス感染、物理的・化学的要因、遺伝的要因が関与していると考えられている。

    ウイルス感染

    成人のTリンパ芽球性白血病はウイルスによって引き起こされることがあるため、小児白血病もウイルス感染と関連しているのではないかと推測されている[1]。

    物理的および化学的要因

    電離放射線
  • 胸腺肥大のために放射線治療を受けた小児では、白血病の発生率が正常な小児に比べて10倍高い。
  • 腹部に放射線を照射した妊婦の新生児白血病発生率は、照射しなかった妊婦の17.4倍である [2] 。 しかし、一般撮影に使用される放射線量は少なく、二次性白血病の症例はない [1]。
    • 化学物質
  • ベンゼンおよびその誘導体、クロラムフェニコール、ポビドン、エチレンジアミン、細胞毒性薬剤（シクロホスファミド、アザチオプリンなど）、殺虫剤はALLの発症に関連する可能性がある。

    • 遺伝的要因

    ALLは遺伝性疾患ではないが、トリソミー21、先天性遠位毛細血管拡張性紅斑、多発奇形を伴う先天性再生不良性貧血などの遺伝的欠損を有する人のALL発症率は、一般小児よりも高い。

    病因

    ALLの病態は複雑であり、がん原遺伝子の形質転換、がん遺伝子の異常、アポトーシスの阻害、および “二次攻撃 “が関係していると考えられる。

  • がん原遺伝子の形質転換：様々な発がん因子の作用により、がん原遺伝子が変化し、がん遺伝子に変化する。
  • 癌遺伝子の異常：癌の発生抑制に関連する遺伝子が変異して癌抑制機能を失い、癌細胞が体内で異常増殖する。
  • アポトーシスの阻害：アポトーシスを阻害する遺伝子の発現が高く、アポトーシスを促進する遺伝子の発現が低下すると、体内の正常な細胞消去プロセスに影響を及ぼす。
  • “セカンドストライク”：子宮内の子供、出生後、それぞれ遺伝物質の変化を受け、最終的にALLに至る。

    • 症状

    主な症状

    発熱

  • 発熱は小児急性リンパ芽球性白血病患者の50～60％にみられる最初の症状であり、比較的よくみられる[1-2,4]。
  • 発熱時の体温変化には特徴がない；ALL自体による発熱は導入療法後72時間以内に消失し、感染に関連した発熱は感染制御後に消失する。

    • 出血。

    出血は一般的な初期症状の一つであり、皮膚や口腔粘膜の出血斑や点状出血、鼻出血、血尿などで特定できる。

    貧血

    倦怠感、蒼白、活動後の息切れ、眠気などの貧血症状も初期に現れ、徐々に悪化する。

    白血病細胞の浸潤

  • リンパ節腫大：ほとんどの子供にリンパ節腫大がみられます。 リンパ節が体表に近い場合は触ったり直接観察したりできますが、縦隔リンパ節を例にとると、リンパ節が体内にある場合は浸潤が起こり、息苦しさや咳、呼吸困難などの症状が現れます。
  • 中枢神経症状：初期には明らかな症状はなく、徐々に進行すると頭痛、嘔吐、眠気、片麻痺、けいれん、昏睡などの症状が現れることがある。
  • 精巣白血病：精巣の限局性腫大、触ると痛む、陰嚢の皮膚が赤黒く見えるなどの症状が現れる。
  • 眼および視覚機能に関連する構造への浸潤：眼出血および視力低下として現れることがある。
  • 骨および関節の浸潤：骨および関節痛として現れることがあり、これは約1/4の小児で最初の症状であり、四肢の長管骨、肩関節、膝関節、手関節、足関節などに生じることがある。
  • その他の浸潤症状：皮膚浸潤では結節、しこり、斑点、消化器浸潤では食欲不振、腹痛、下痢などが現れる。

    • 診察

    内科

    血液内科

    出血、貧血、発熱、骨痛などの症状が現れたら、速やかに受診することをお勧めします。

    小児科

    上記のような症状のお子さんは、小児内科を受診してください。

    診療の準備

    受診までの流れ：受付、書類の準備、よくあるトラブル

    アドバイス

    発熱、出血、貧血などの症状が出たとき、いつまで続くか、悪化したかなどを記録しておく。

    準備チェックリスト

    症状リスト

    発症時期、特殊な症状などに特に注意する。

  • 子どもの異常は何か？ 出血、発熱、貧血などはないか？
  • いつその異常に気づいたか？ どのような状況で発症したのか？
  • 症状は減少または悪化したか？ どのような状況で出現しますか？
    • 病歴チェックリスト
  • 子供に高線量放射線被曝歴はあるか？
  • 母親は妊娠中に電離放射線に被曝したか？
  • ベンゼンおよびその誘導体、クロラムフェニコール、プレドニゾン、エチレンジアミン、細胞毒性薬物（シクロホスファミド、アザチオプリンなど）、殺虫剤などの化学物質への曝露歴があるか。
  • 子供にトリソミー21のような遺伝子異常はあるか？
    • チェックリスト

    過去6ヵ月間の検査結果。

  • 臨床検査：定期的な血液検査、血液塗抹検査、凝固 検査、遺伝子検査、血液生化学検査、骨髄吸引検査など。
  • 画像検査：胸部X線、心エコー、CT、磁気共鳴画像（MRI）など

    • 診断

    診断は以下に基づいて行われる

    病歴

  • 発症前に感染症、電離放射線、ベンゼンおよびその誘導体、クロラムフェニコール、プレドニン、エチレンジアミン、細胞毒性薬剤（シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタードなど）、農薬などへの曝露歴がある場合がある。
  • 小児は21トリソミーなどの遺伝的欠損を有することがある。
  • 母親が妊娠中に電離放射線に被曝している可能性がある。

    • 臨床症状

    症状

    発熱、出血、貧血および白血病細胞浸潤の徴候がみられる。

    身体徴候

    発熱、顔面蒼白、皮膚や粘膜の出血斑や紫斑、肝腫大、脾腫大、リンパ節腫大、限局性精巣圧痛がみられる。

    臨床検査

    定期血球計算
  • 白血球数は診断の助けとなり、臨床的リスク評価の基礎となる。
  • ヘモグロビンと赤血球は貧血の評価に用いられ、通常は減少している。
  • 血小板は程度の差こそあれ減少する。
    • 血液塗抹標本

    通常、原始リンパ球とナイーブリンパ球が認められ、診断に有用です。

    凝固検査
  • 凝固機能に関する指標としては、プロトロンビン時間（PT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、プロトロンビン時間（TT）、フィブリノゲン（FIB）、Dダイマーなどがあります。
  • プロトロンビン時間の延長、フィブリノゲンの減少、Dダイマーの増加などがみられる。
    • 遺伝子検査

    遺伝学的検査は、関連する遺伝子異常や染色体異常を明らかにし、確定診断やタイピングのための細胞遺伝学的および分子生物学的根拠を提供することができる。

    血液生化学検査
  • 肝機能、腎機能、心酵素プロファイル、乳酸脱水素酵素、電解質、フェリチンなどが検査項目である。
  • 白血球負荷の高い患者では、血中尿酸や乳酸脱水素酵素が上昇することがあり、腫瘍崩壊症候群の発生に注意が必要である。
  • 化学療法開始後の定期的な血液検査や血液生化学検査を行い、白血球数や肝機能、腎機能の変化を調べることができる。
    • 骨髄吸引検査

    骨髄吸引の後に生検、細胞診、形態学的検査などを行い、診断の明確化や再発状況の評価に役立てる。

    免疫学的検査

    免疫学的検査は、免疫型分類の解明に役立ちます。

    感染症スクリーニング
  • 肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、梅毒抗体、EBウイルスなど。
  • 主に化学療法前の評価検査です。

    • 画像検査

    胸部X線または肺CT
  • 胸部X線検査または肺CT検査は、診断後のルーチン検査です。
  • 肺感染の有無や縦隔リンパ節腫大の有無を調べることができます。
    • 心エコー検査

    化学療法薬には心毒性があるため、心エコー検査は心臓の状態を把握するのに役立ちます。

    CT、磁気共鳴画像法（MRI）
  • CTとMRIは主に、占拠、出血、炎症、血管などの状態を評価するために使用される。
  • 主な検査部位は頭部で、中枢神経系白血病の小児の評価や頭蓋内出血の除外に用いられる。

    • 診断基準

    診断が疑われる症例はすべて、形態学-免疫学-細胞遺伝学-分子生物学（MICM）診断と、以下の基準のいずれかによるタイピングが必要である[1,3-4]。

  • 骨髄形態学的基準：骨髄中の原始リンパ球およびナイーブリンパ球の割合が20％以上。
  • ナイーブ細胞の割合が20％未満の場合は、急性リンパ芽球性白血病遺伝子の存在を特定する分子診断が必要である。

    • 鑑別診断

    白血病様反応

    類似点：肝腫大、脾腫、血小板減少がみられることがある。

    相違点：白血病様反応は通常、特定の感染症に続発する。 骨髄細胞の分類は基本的に正常で、血小板およびヘモグロビンはほとんど正常であり、白血球数は原疾患をコントロールした後に正常に戻ることがある。

    感染性単核球症

    類似点：肝腫大、脾腫大、リンパ節腫大、発熱、白血球上昇。

    相違点：感染性単核球症はEBV感染によるもので、EBV抗体検査が陽性、EBV DNA複製が陽性、ヘモグロビン数、血小板数は正常、骨髄検査で白血病変化を認めないので鑑別の根拠となる。

    再生不良性貧血

    類似点：出血、貧血、発熱、汎血球減少がみられることがある。

    相違点：肝腫大、脾腫大、リンパ節腫大を伴わない再生不良性貧血、骨髄細胞の低増殖、ナイーブ細胞の過形成を鑑別の基礎とすることができる。

    リウマチと関節リウマチ

    類似点：発熱、関節痛、関節痛は徘徊性で多発性。

    相違点：リウマチと関節リウマチは、骨髄検査で白血病が認められないことで鑑別できる。

    治療

  • 治療の原則：小児急性リンパ性白血病の治療は化学療法が中心で、小児の状態に応じて、化学療法、分子標的薬物療法、細胞免疫療法、造血幹細胞移植、放射線療法などを行い、支持療法で補う。 具体的な治療計画は、小児の臨床タイプに応じて医師が決定する。
  • 治療目的：白血病細胞を体内から完全に除去し、正常な造血機能を回復させる。

    • 化学療法

  • 化学療法の主な目的は、白血病細胞を死滅させ、白血病細胞の浸潤によって引き起こされる症状を緩和し、病態を緩和して治療効果を強固にし、薬剤耐性を低下させて治癒させることです。
  • 化学療法には、導入療法、早期集中療法、寛解後の強化療法、遅延集中療法、維持療法、髄外白血病の予防と治療などがある[1,2,3,4]。 小児の状態によっては、遅延集中療法後に中間療法（継続療法）が追加されることもある [4] 。
  • 具体的な化学療法レジメンは、小児の病態のリスクや治療に対する反応性に基づいて医師が決定する必要がある。

    • 導入療法

  • は、小児の長期無病生存の鍵である。
  • 一般的に使用される化学療法剤は、シクロホスファミド（CTX）、ビンクリスチン（VCR）またはビンブラスチン（VDS）、ドキシサイクリン（DNR）、レボドパ単剤（L-asp）である。
  • プレドニゾン（Pred）やデキサメタゾン（Dex）などのグルココルチコイドもこの段階の治療レジメンの一部である。

    • 早期集中治療

    一般的に使用される化学療法剤には、シクロホスファミド、シタラビン（Ara-C）、6-メルカプトプリン（6-MP）、ペプシン（PEG-ASP）などがあり、正確な治療方針は小児の病態のリスクに応じて決定される。

    寛解後の強化療法

  • 一般的に使用される化学療法剤は、高用量メトトレキサート（HD-MTX）とテトラヒドロ葉酸（CF）である。
  • デキサメタゾン、オキサリプラチン（CF）、シタラビン、ビタミンB6、イソシクロホスファミド（IFO）、ペムブロリズマブ、ゾエリスロマイシン、エトポシド（VP-16）も高リスクの小児に使用されることがある。

    • 遅延集中治療

  • VDLDまたはVDLAレジメンは、ビンクリスチンまたはビンブラスチン、デキサメタゾン、レボメンターゼ、ゾエリスロマイシンまたはアドリアマイシンで構成される。
  • あるいはシクロホスファミド、シタラビン、ペムブロラーゼ、6-メルカプトプリンなどを選択してCAMまたはCAMLレジメンを形成する。

    • 中間治療

    一般的に使用される化学療法剤には、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ペンブロラーゼなどがある。

    維持療法

    6-メルカプトプリンとメトトレキサートの併用療法、ビンクリスチンとデキサメタゾンの併用療法などがある。

    薬物療法

    分子標的薬治療

    分子標的薬には、メシル酸イマチニブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、エパリズマブ、さらにFLT3阻害薬、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬などがあり、ほとんどが臨床試験の段階にある[1-4]。

    対症療法薬

  • ALL小児は感染症にかかりやすく、アムホテリシンBのような抗真菌薬、アシクロビルのような抗ウイルス薬、セファロスポリンのような抗菌薬など、適切な抗感染薬を選択する必要がある。
  • 化学療法の休薬中に骨髄抑制が著明な場合は、コロニー刺激因子（G-CSFなど）が使用されることがある。
  • 高尿酸血症の予防と治療には、アロプリノールまたはラブリラーゼが使用される。

    • 細胞免疫療法

  • キメラ抗原受容体T（CAR-T）細胞療法は、特異的な殺傷効果と比較的管理しやすい副作用を有する [1,3-4] 。
  • CAR-T19、CAR-T20、CAR-T22は、それぞれCD19、CD20、CD22を発現する腫瘍細胞を標的とする。
  • CAR-T療法はダイナミックな治療法であり、長期的な副作用として慢性的なB細胞欠損が考えられる。

    • 外科的治療

  • 主に造血幹細胞移植（HSCT）であり、化学療法と組み合わせたHSCTは、ほとんどのALLを根絶するために選択される治療法である [1-2] 。
  • 寛解導入療法の失敗や高リスクの1型完全寛解（CR1）など、一定の適応を満たす必要がある [2,4]。

    • 放射線療法。

    頭蓋放射線療法は、中枢神経系白血病の特定の小児の治療に用いることができるが、長期にわたる副作用のため、現在その利用者は減少している [1-2,4] 。

    支持療法

  • 貧血や出血のある小児には、赤血球や血小板濃縮液などの成分輸血が行われることがある。
  • 化学療法薬には、心毒性、肝毒性、神経毒性、肺毒性、腎毒性などがあるため、注意深く観察し、発見次第適切な治療措置をとる必要がある。
  • 化学療法中は水分、電解質、栄養の補給に注意する。
  • 発熱や出血がある場合は安静にする。

    • 予後

    治癒

    小児の急性リンパ芽球性白血病はもはや致死的な疾患とは考えられておらず、5年生存率は約85％に達する[1-2]。

    5年生存率とは、さまざまな包括的治療により腫瘍が治療された後、5年以上生存した患者の割合を指す。5年後に再発する確率は非常に低く、一般的に臨床的治癒とみなすことができる。

    予後因子

    小児急性リンパ芽球性白血病では、以下の危険因子が予後不良と関連している [1-2,4] 。

  • 診断時年齢1歳未満または10歳以上。
  • 診断時の末梢血白血球数50×109/L以上。
  • 診断時に中枢神経系白血病または精巣白血病を発症していた。
  • T-ALLの免疫表現型。
  • 好ましくない細胞遺伝学的および分子遺伝学的特徴：染色体数が45未満の低倍数性（またはDNA indexが0.8未満）；t(9;22)(q34;q11.2)/BCR-ABL1；t(4;11)(q21;q23)/MLL-AF4または他のMLL遺伝子再配列；t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBX1( TCF3-PBX1)、Ph-like、iAMP21、IKZF欠失、TCF3-HLFおよびMEF2D再配列。
  • 寛解導入療法終了時に骨髄が寛解していない（原始リンパ球およびナイーブリンパ球が20％以上）、または寛解導入療法終了時に骨髄が完全寛解しておらず、原始リンパ球およびナイーブリンパ球が5％以上ある。
  • 顕微鏡的残存病変（MRD）レベル：例えば、寛解導入療法初期（15～19日）にMRD≧10-1、寛解導入療法後（33～45日）にMRD≧10-2、または強化療法開始前（12週目頃）にMRD≧10-4。

    • ハザード

  • 小児急性リンパ芽球性白血病の全5年生存率は高いが、それでも生命を脅かすことがある。
  • 小児は病気のために通常の就学や生活に支障をきたし、入院の長期化などに伴う心理的ストレスに悩まされることがある。

    • 日常

    日常管理

    食事管理

  • 生後6ヵ月未満の子どもには、元の哺乳方法を継続することができる。
  • 生後6ヵ月以上の小児に対しては、栄養を確保し、化学療法による食欲不振、吐き気、嘔吐などの不快感などを軽減するために、軽くて消化のよいものを選び、少量ずつ頻回に食べることが必要である。

    • 生活管理

  • 病気や化学療法中は感染症にかかりやすいので、保温や休養に注意し、人との密接な接触を減らし、マスクの着用、手洗い、生理食塩水でのうがいをするなどして、呼吸器感染症や口腔感染症のリスクを減らす必要がある。
  • 外傷を避けるため移動時の保護に注意し、出血を防ぐため毛先の柔らかい歯ブラシを使用する。
  • 適切な換気と消毒を行い、清潔で衛生的な生活環境を保ち、適時着替えを行う。
  • 症状が改善したら、ウォーキングなどの激しい運動から始め、徐々に通常の運動を再開する。

    • 心理的サポート

  • 1歳未満の子どもには、親があやすことを強化し、泣くのを抑える必要がある。
  • 1歳以上の子ども、特に就学前の子どもに対しては、心理的なプレッシャーを軽減し、抑うつやその他の否定的な感情を避けるために、親がカウンセリングを行う必要がある。

    • 追跡調査

  • 薬剤中止後2年以内：3ヵ月に1回程度の定期的な血液検査と、1年に1回、リンパ節、肝臓、脾臓、精巣を中心とした総合的な健康診断を行う。
  • 薬剤中止3年目以降：6ヵ月に1回程度の定期血液検査、1年に1回程度の人間ドック。
  • 症状が現れたらいつでも経過観察する。

    • 予防

    明確な予防法はないが、疑わしい環境因子への曝露を避け、良好な生活習慣を守ることが健康維持に役立つ。

  • 電離放射線（X線など）への曝露を避け、母親は妊娠中の曝露を避ける。
  • 目、口、鼻、耳を手で触らない、食器やその他の家庭用品を共有しない、感染を防ぐために頻繁に手を洗うなど、小児科医が良い衛生習慣を身につけるよう援助する。
  • ベンゼンおよびその誘導体、クロラムフェニコール、プレドニン、エチレンジアミン、細胞毒性薬剤（シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタードなど）、殺虫剤などとの小児の接触を避ける。
  • 遺伝性疾患の既往がある人は、遺伝カウンセリングをしっかり受けること。
  • 適度な運動をし、栄養バランスに注意し、体力を向上させ、栄養不良による免疫力低下を避ける。