I. 内分泌療法 前立腺がんは内分泌療法に感受性の高い腫瘍であり.アンドロゲン抑制は前立腺がんの治療における主要な戦略である。 これまで.除神経治療の失敗は.アンドロゲンに依存しなくなったがん細胞の突然変異によるものだと考えられていた。 除神経により血清テストステロンは約0.5 nmol/Lまで低下するが.副腎のアンドロゲン濃度には影響せず.前立腺がん組織もアンドロゲンを合成することが可能である。 アンドロゲン受容体は.転移性CRPCの生物学の中心であり.低レベルのアンドロゲンによって刺激されるか.腫瘍細胞からのオートクラインアンドロゲンによって活性化されることが分かっています。2 CRPC患者からのがん組織サンプルは.原発性前立腺がん組織サンプルよりも高い濃度のテストステロンを含み.腫瘍中のジヒドロアンドロステロンのジヒドロテストステロンへの生物変換が前立腺がん患者のアンドロゲン受容体を活性化しています。 さらに.CRPC転移がんでは.原発性前立腺がん組織と比較して.ステロイド生成酵素をコードする遺伝子の発現が変化しており.ステロイド生成に関わる多くの酵素の発現レベルが上昇していることが判明した。 外因性アンドロゲン遮断後.アンドロゲン生合成酵素が前立腺癌細胞で徐々に過剰発現し.腫瘍でのアンドロゲン合成が増加し.腫瘍細胞の微小環境における実際のアンドロゲン濃度が.血中でモニターされる濃度を超えることになり.抗アンドロゲン療法はCRPCにおいてまだ治療価値があることがわかります。 [u1]近年.アンドロゲン信号経路を標的とした薬剤が検討され始めており.代表的な新薬として酢酸アビラテロン.エンザルタミドなどが挙げられます。 アビラテロン酢酸エステルは.新しいクラスのアンドロゲン生合成阻害剤として.ドセタキセル化学療法による前治療歴のある転移性CRPC患者の治療において.プレドニゾンとの併用で米国食品医薬品局から承認されています。 アビラテロンは.チトクロームP450 C17（CYP17）活性を選択的に阻害し.前立腺.精巣および副腎におけるアンドロゲン合成を阻害することにより.前立腺癌細胞の増殖を抑制します[u2][3]。 ドセタキセル化学療法による前治療歴のある転移性CRPC患者1195名を対象としたプラセボ対照無作為化臨床試験において.酢酸アビラテロンの有効性と安全性が評価され.プラセボと比較して死亡リスクが35％減少し.全生存期間の中央値は酢酸アビラテロン群14.8カ月に対してプラセボ群10.9カ月となりました[4]。 Orteronel[u4] （TAK-700）は.動物実験において.より強力かつ高い選択性でアンドロゲン生成を阻害することが示されており.理論的には酢酸アビラテロンよりも臨床的価値が高いCYP17阻害剤の一つです[u5]。 理論的には酢酸アビラテロンより臨床的価値が高く[5].その有効性は臨床試験で証明されているに過ぎない。 エンザルタミド（MDV3100）は.新しいタイプのアンドロゲン受容体（AR）[u5]拮抗薬で.アンドロゲン受容体に強固に結合し.受容体の核移行およびDNAとの結合を阻害することにより.ARシグナル経路を阻害し腫瘍細胞死を誘導します。 現在.エンザルタミドは進行性CRPC患者の治療薬として米国食品医薬品局から承認されており.患者の生存期間を延長することが確認されています[6]。 ドセタキセルによる前治療を受けた転移性CRPC患者1,199名を含む第Ⅲ相臨床試験の結果.エンザルタミド群の全生存期間中央値はプラセボ群の13.6カ月に対して18.4カ月であり.化学療法後のCRPC患者においてエンザルタミドが生存期間を著しく延長したことが確認されました[7]。 また.エンザルタミドは.ドセタキセル.アビラテロン.カバジタキセル.ラジウム-223.免疫療法などの他剤との併用や逐次療法が可能です。 ODM-201は.他の抗アンドロゲン薬とは異なり.主に核内輸送を阻害することにより.アンドロゲン受容体の機能を抑制する新世代のAR拮抗薬である。 また.前立腺がん患者におけるODM-201の有効性と安全性は.新薬として有望視されている[8]。 最近.新薬のガレトロン（TOK-001）が.多くの[u6]患者で前立腺特異抗原（PSA）の発現レベルを下げながらCRPCの治療に使用されています。 [本剤は.テストステロンが受容体タンパク質に結合するのを阻害し.腫瘍内のAR量を減少させ.ホルモンシグナル伝達経路のCYP17酵素を阻害することにより.3つの方法で抗CRPC作用を発揮します。 ガレトロン[u8]による治療後.約50％の患者さんでPSA値が30％低下し.腫瘍の大きさも有意に減少しました[9]。 前立腺がんワクチン プロベンジ（Sipuleucel-T）[u9]は.前立腺酸性フォスファターゼと顆粒球マクロファージコロニー刺激バイオカインとの融合タンパク質を樹状細胞に感作して作られた.前立腺がん患者さん向けの自家腫瘍細胞ワクチンです。 前治療の有無にかかわらず.患者さんに抗原特異的な免疫反応を起こします[10]。 多施設共同無作為化プラセボ対照第III相臨床試験の結果.治療群ではプラセボ群に比べ死亡リスクが22％減少しました[11]。 これらの知見に基づき.2010年4月.米国食品医薬品局は.デポ剤治療が無効な転移性前立腺がんの患者さんの治療薬としてシプレウセル-Tを承認しました。 これまでの疾病予防用ワクチンとは異なり.Sipuleucel-TはFDAが承認した初めての治療用ワクチンであり.臨床的な重要性を持っています。 GVAXは.前立腺癌細胞株を顆粒球マクロファージコロニー刺激因子遺伝子で修飾し.放射線で死滅させた後.皮下注射して腫瘍細胞を特異的に破壊する腫瘍特異的免疫反応を誘導する細胞遺伝学的に導入された多抗原ワクチンである。 このワクチンは.リンパ球を刺激して腫瘍に対する免疫反応を起こさせる[u10]全細胞ワクチンである[12]。 PROSTVAC-VF TRICOM[u11]は.PSAに基づく標的ワクチンで.第II相試験で良好な有効性を示し.現在.国際多施設共同第III相試験が実施されています。 近年の研究により.細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4）が免疫調節治療のターゲットとなりうることが判明しています。 [エプリマットは.CTLA-4に結合してその活性を阻害し.持続的な免疫反応を引き起こす完全ヒト化抗体です。 エプリマールは.持続的なT細胞免疫反応を誘発し.CRPC患者に臨床的な利益をもたらすことが明らかになりました[13]。 最近の研究では.エプリノメクチンとアンドロゲンデポ治療の併用は.3ヶ月の併用治療後にPSA値が検出不能まで低下した患者が55％であるのに対し.アンドロゲンデポ単独治療で同じ効果を得た患者は38％であり.良好な効果があることがわかっています［14］。しかし.長期化学療法とコルチコステロイド治療が活性抗原提示細胞の出力と免疫能に与える影響についてはさらに検討が必要です。 化学療法 CRPCの現在の標準治療は.ドセタキセルとプレドニゾンの併用療法であり.ドセタキセル療法が無効となった後の有効な治療法がないのが現状です。 転移性前立腺がん患者の治療におけるADT単独とADTにドセタキセルを併用した場合の効果を比較した第III相試験には.転移性前立腺がん患者385人が参加した。 その結果.両群間で全生存期間に統計的に有意差は認められず.非破壊的転移性前立腺がん患者の一次治療の一環としてドセタキセルを使用すべきでないと結論付けられた [15]（Phil.No. Cabazitaxelは.パクリタキセルに属する薬剤で.パクリタキセル抵抗性の患者さんにも有効性を維持できる新規の微小管阻害剤です。 Cabazitaxelは.ドセタキセル治療が無効となった転移性CRPC患者の生存期間を改善する最初の化学療法剤である。 多施設共同第Ⅲ相臨床試験において.CRPC[u13] 患者の全生存期間が 15.1 ヶ月.死亡の相対リスクが 30％減少し.カバジタクセルの有効性が実証された。 (p = 0.001)[16]. 本剤は.ドキソルビシンによる治療にもかかわらず病勢が進行したCRPC患者を対象に.2010年に米国食品医薬品局（FDA）から承認されています。 IV.分子標的治療薬 カボザンチニブ（cabozantinib）は.経口投与の多受容体チロシンキナーゼ阻害薬で.MET[u14]と血管内皮増殖因子受容体2を強力に阻害し.METと血管内皮増殖因子シグナルは腫瘍の血管新生.浸潤および転移に相関しています。 本剤は.転移性CRPC患者において.疼痛緩和.全疾患のコントロール.PSAのみの変化に関連することが示されています。 [u15] CRPC患者171名を対象とした最近の第Ⅱ相臨床試験の結果.カボザンチニブ群ではプラセボ群の5.9週間に対し平均無増悪生存期間が23.9週間.骨痛症状がプラセボ群に対し67％改善されました [17]． Bevacizumabは.血管内皮増殖因子に対するヒト化モノクローナル抗体です。 第Ⅱ相臨床試験では.CRPC患者においてベバシズマブとドキソルビシンの併用により.55％の患者のPSAが低下することが明らかになった[u16]。 しかし.CRPC患者を対象にドキソルビシン.プレドニゾンとベバシズマブの併用効果を比較した別の第Ⅲ相臨床試験では.ドキソルビシン.プレドニゾン群の21.5カ月に対し.3剤併用群は22.6カ月となり（p＝0.181）.併用しても患者の全生存期間は改善しないことが示された【u17】[18]。 V. その他の治療薬 デノスマブは.DNA組換え技術により作製された完全ヒト化免疫グロブリンG2モノクローナル抗体で.核因子κB受容体活性化リガンドを標的としてRANK/RANKL/OPGシグナル系を阻害し.CRPC患者さんの骨組織の破壊を抑制し骨転移の発生を著しく遅らせる治療薬です。 [2010年11月.米国食品医薬品局は.公表された3つの無作為化比較第III相臨床試験の結果に基づき.デノスマブの販売を承認した[u19]。 アトラセンタンは.強力な経口活性を有する非ペプチド性のエンドセリンA（ETA[u20]）受容体A拮抗薬であり.現在.特にホルモン未使用の前立腺癌を適応症として第III相臨床試験を実施中である[19]。