要旨】更年期ホルモン治療（MHT）は，更年期周辺症状の緩和，泌尿器系症状の治療，骨粗鬆症の予防，更年期および閉経後女性のQOLの向上に非常に前向きで重要な役割を担っている。 しかし.MHTの安全性.特にMHTと悪性腫瘍（乳がん.子宮内膜がん.卵巣がん）および心血管疾患（冠動脈疾患.静脈血栓症.脳卒中）のリスクについても.懸念と議論の焦点となっています。 腫瘍や心血管疾患の原因は多因子性であり.個人によって危険因子は異なりますが.ホルモン療法がその発症に影響を与えている可能性があります。 適切な投与タイミング（「可能性の窓」）.天然エストロゲンやプロゲスチンの使用.最小有効量.定期的な見直しなど.個々に合わせたMHTレジメンは.腫瘍や心血管疾患の発症リスクを増加させない.あるいは減少させるかもしれません。 更年期ホルモン治療（MHT）は.1960年代から医療に用いられ.更年期障害の緩和.泌尿器系症状の治療.骨粗鬆症の予防・治療.更年期・閉経後女性のQOLの向上などに非常に前向きかつ重要な役割を担っています。 また.循環器系疾患の予防や治療法としても.医学界や一般の人々から広く関心を持たれています。 しかし.2002年のWHI（Women’s Health Initiative）研究により.一般的に用いられているエストロゲン（共役エストロゲン）＋プロゲスチン（メトトレキサート.すなわちプロゲステロン）による治療は乳がんリスクを高め.静脈血栓症や脳卒中のリスクを高め.心筋梗塞のリスクを高めることが示されました［1］。 ]. 10年にわたる冷静な分析と臨床観察研究を経て.今.私たちはMHTと腫瘍（乳がん.子宮内膜がん.卵巣がん）や心血管疾患（冠動脈疾患.静脈血栓症.脳卒中）のリスクをどう捉えるべきでしょうか？ 本稿では.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolismに掲載された米国内分泌学会の科学的声明「閉経後ホルモン療法」[2]と最近の文献との関連で.この論争の的となっている問題を紹介することにする。 乳がん.子宮内膜がん.卵巣がんは女性に多いがんで.2002年の米国と西欧の乳がん発生率は人口10万人あたり78.2～96.7人.アジア女性では人口10万人あたり18.1人とそれほど高くありませんが［3］.近年は増加傾向にあります。 乳がんの原因は何ですか？ 国際的に明確な答えがあるわけではありません。 しかし.危険因子もあり.50～64歳の女性1000人に対し.母親が乳がんにかかったことのある女性の浸潤性乳がんが11人多い.40年以上喫煙しているヘビースモーカー（20本/日以上）で16人多い.受動喫煙者で9.8人多い.アルコール摂取（30～60g/日.2～5回/日）が8人多い.肥満［体格指数（grid. WHIの研究では.エストロゲンとプロゲスチンの併用療法を5.2年行った後の乳がん新規患者数は5.1に過ぎず.エストロゲン単独療法を6.8年行った後の乳がん患者数は4.5にさえ減少しているのです。 このことから.乳がんの発生には.遺伝的要因と環境要因の両方が重要な役割を担っていることが示唆されます。 遺伝的要因のうち.母親が閉経前に乳がんになった女性は.自分が乳がんになる確率が9倍.姉妹が乳がんになった女性は3倍と.それぞれ高い確率で乳がんになる。 乳がんは直接遺伝するのではなく.「がんの質」が遺伝すること.乳がん患者の親族は必ずしも乳がんの影響を受けるわけではないが.一般の人よりも発症しやすいことを強調する必要がある。 初潮の早さと閉経の遅さは乳がんの2つの危険因子であり.初潮年齢が12歳未満では17歳以上と比較して乳がんの相対リスクが2.2倍に増加します。 閉経年齢が55歳を超えると.45歳未満の人に比べて乳がんのリスクが1倍高くなり.乳がん発症と性ホルモンの状態との間に有意な関連があることが示唆された。 環境要因の中では.ヘビースモーカー.受動喫煙.飲酒.肥満も乳がんの高リスク要因であり.そのうちエストロゲンは原因の一つに過ぎず.肥満や飲酒よりもリスクは低いです。 米国内分泌学会の科学的声明では.5年間のモノエストロゲン療法がもたらす最小リスクまたは「追加」リスクは.閉経後5年以内にモノエストロゲン療法を開始した女性1,000人あたり0〜2.59人とされています。 は.エストロゲンがこれらの女性においてプロアポトーシス的な役割を果たし.それによってこれらの女性の乳癌リスクを減少させることを示唆している。5年以上の治療後.エストロゲンは特に最近閉経した女性において乳癌リスクを増加させる。 このリスクの増加は.エストロゲンの投与中止後5年以内に消失します。 また.線形モデリング研究によると.痩せた女性ではMHTに1年曝露するごとに乳がんの相対リスクが3％増加し.肥満の女性ではそのリスクは小さくなります。 乳房組織中のエストロゲン濃度は.局所合成されたエストロゲンと受容体を介した血漿からの取り込みの合計であり.肥満が乳房の局所合成エストロゲンを増加させる可能性がある。 これらの知見は.主に局所のアロマターゼ化合成エストロゲンを用いたMHTを採用した肥満女性の乳癌リスクの減少を説明できる。逆に.乳房組織内の局所エストロゲン量が主に血漿から取り込まれる痩せた女性は.乳癌リスクが高くなる。 現在までのところ.エストロゲンによる乳がんのリスク増大を否定することはできません。 エストロゲンが癌を引き起こす可能性のある主な経路は.第一に.エストロゲンが細胞増殖の増加を促進すること.すなわち.エストロゲンおよびエストロゲン代謝物が異なるまたは補完的なエストロゲン受容体シグナル伝達経路を介して細胞増殖の増加を達成することである。 エストロゲンは.あらかじめがん細胞がある場合にのみがんを引き起こすので.実際には「犯人」としてではなく「火種」として作用し.したがって.年齢とともにがん細胞の可能性が高くなる高齢の女性ではより重要であるといえます。 死後の研究により.がんの発症には年齢が大きく影響することが分かっています。 剖検調査によると.50-80歳の女性には診断されていない乳がんが7％（in situ 6％.invas 1％）存在し.WHI試験のプラセボ群からの推定では.5-6年以内に臨床的に診断可能な大きさになる潜伏腫瘍は30％に過ぎないと言われています。 )治療により乳がんが確定する率が高まるのは.新しい腫瘍がde novoで発生するというよりも.潜伏している未診断の乳がんが発見されることで説明できる[2]。 もう一つは.エストロゲンは遺伝毒性および発がん性のあるエストロゲン代謝物を形成し.DNAの変化や損傷.ひいては突然変異を引き起こす可能性があるということです。 もともと体内の細胞には.多因子の抗酸化防御機構が多数備わっており.さらにダメージが重なることで初めて酸化ストレスが発生し.その後の酸化という有害な「悪循環」が生じるのです。 基礎研究の結果.エストロン（E1）/エストラジオール（E2）は生体内でチトクローム1B1の作用により4-ヒドロキシE1/E2を.チトクローム450またはペルオキシダーゼの作用によりE1/E2-3,4キノンを形成し.DNA上で脱プリン生成物として作用し.プリン体のない部位では.塩基が生じやすくなることがわかった。 エラーの除去や修復.その結果.変異が形成され.乳がんが出現する。 したがって.すべてのエストロゲンは.投与方法とは無関係に.濃度との関係で.既存の乳がん細胞を刺激することができる。しかし.ある種の代謝物は.喫煙などの酸化ストレスが存在する場合にのみ発がん性があると考えられる。 細胞は様々なメカニズムによって酸化ストレスから守られているため.発がん性の影響は非常にまれです。 しかし.解毒作用に欠陥のある患者.特に主要酵素の遺伝子多型による変異原性作用を否定することはできない。 さらに.乳がんの増殖速度は患者さんによって異なりますが.一般的には約100日単位で大きくなり.悪性細胞から臨床的に認識できる塊（1cm大）になるまでに約10年かかり.その間に塊は30×40倍になり.重症化（致命的）することが多いと言われています。 また.識別可能な乳がんの平均サイズは2.5cm（70～75％は患者自身が発見）で.その時点ですでに50％がリンパ節転移をきたしています[4]。 そのため.乳がんの予防と治療には.早期発見と積極的な治療が重要な鍵となります。 MHTを長期間（5～10年）使用すると.乳がんの発生率が高くなることが分かっていますが.MHTを使用している間は定期的に検診を受けていただくため.MHTを使用していない女性に比べ.転移が少なく.細胞が分化し.エストロゲン受容体が陽性の率が高く.予後が良い乳がんが早期に発見されることも分かっています。 したがって.MHTが乳がんの出現を増加させるという過度な心配は必要ありません。 また.米国内分泌学会の科学的声明では.エストロゲン＋プロゲスチン併用療法.特に合成黄体ホルモンとの併用療法は.乳癌のリスク上昇に関連し.治療開始後3～5年以内に発生することがあり.その後このリスクがますます増加すると述べられています。 WHIのデータでは.エストロゲン＋プロゲスチン併用療法を初めてから5.2年後に乳がんのリスクは増加しないとされているが.実際には.ほとんどの女性がMHTを開始するまでに5年以上閉経しているからであろうと考えられる。 リスクは.閉経時期.治療期間.肥満度BMI.場合によっては黄体ホルモンの種類や乳癌の家族歴と相関があるため.個々の女性の絶対リスクを独立して推定することは不可能である。 黄体ホルモン併用療法が乳がんのリスクを高める効果は.エストロゲン＋黄体ホルモンが幹細胞のリモデリングを促進したり.増殖を刺激したりすることで説明できる。 したがって.適切な黄体ホルモンを選択することは.乳がんのリスクを低減するための選択肢の一つとして考えられます。 国際更年期学会（IMS）の最新ガイドラインでも.プロゲスチンによって乳がんへの影響が異なるとしており.「合成プロゲスチンと比較して.微粉化プロゲステロンまたはジドロゲステロンとエストロゲンの併用（経口または皮下投与）を4年間（または8年間まで）行っても.増加しないか.あるいは増加してもいない」とされています。 乳がんのリスクが低下する」。 乳がんサバイバーにおけるMHTの使用には特に注意が必要である。 今回の研究結果から.標準的なMHTの使用が乳がんサバイバーの再発リスクを高めるかどうかは不明であり.無作為化臨床試験（RCT）の結果も議論の余地があることが示唆された。 チボロンは.特にアロマターゼ阻害剤を服用している女性患者において.乳癌再発のリスクを増加させた。 したがって.このような患者さんには.引き続きMHTは禁忌である。 これらの女性にMHTを受けるかどうかは.MHTの長所と短所を十分に理解した上で.これらの患者における生存の質の低下が生存／生存の問題を上回る場合にのみ決定されるべきです。 婦人科腫瘍に関する問題の簡単な要約は.米国内分泌学会の科学的声明にも記載されています。 黄体ホルモンを併用しないモノエストロゲン療法では.子宮内膜がん（EC）が増加する。 エストロゲン＋プロゲスチンの順次併用療法は.エストロゲンの作用に抵抗し.ECの増加を招かない。 逐次エストロゲン＋プロゲスチン併用療法も.モノエストロゲン併用療法に比べ.ECのリスクを低減しますが.エストロゲン＋プロゲスチン併用療法の連続使用よりも乳房への悪影響が少ないものの.効果はあまり期待できません。 長期間のモノエストロゲン療法により.卵巣癌のリスクは5年間で人口1,000人あたり0.7人とわずかに増加した。 エストロゲンとプロゲスチンの併用療法は.このリスクと関連しないか.あるいはごくわずかなリスクしかありません。 冠動脈疾患においては.基礎科学研究.動物モデル.観察研究により.MHTが動脈硬化を予防し.心血管疾患（CVD）イベントを減少させる可能性があるという仮説が支持されています。 一方.エストロゲンは.総コレステロール.LDLコレステロール.アポリポ蛋白B（Apo-B）濃度を低下させ.HDLコレステロール濃度を上昇させ.それによって動脈脂質のプラーク堆積面積を減少させるなど.血中脂質に有益な作用を及ぼします。 一方.エストロゲンは.内皮の一酸化窒素（NO）産生を増加させ.心臓への血行力学的負荷を軽減し.血管収縮物質の産生を抑制することにより.効果的に血管を拡張することができると考えられています。 したがって.エストロゲンは.閉経後の女性において.内皮血管の拡張と血管抵抗を改善し.動脈硬化の進展抑制に役立つことにより.冠動脈疾患のリスクを低減すると考えられます。 最近のサブグループでの研究では.MHTは高齢の女性やMHTを受け始める前に何年も閉経していた女性に有害な影響を与えることが示唆されており.WHIではこのサブグループにCVDイベントの大きな割合が記録されています。WHIの全体的な分析では.このグループにはMHTの効果がないばかりかCVDリスクさえ増加することが分かっていますが.閉経後10年以内の女性や60歳以下の女性の場合.MHTは 他にCVDのリスクがなければ.MHTを使用するメリットはデメリットを上回ります。 治療可能な窓」という概念が生まれ.エストロゲン療法を更年期に開始し.長期間維持すれば.ある程度の心血管保護効果が期待でき.ホルモン補充療法（HRT）は.インスリン抵抗性を改善し.糖尿病のリスクを低減し 脂質組成やメタボリックシンドロームなど.心血管系疾患の他の危険因子にも良い影響を与えることができます。 60歳未満で最近閉経した女性で.心血管疾患の証拠がない場合.HRTは初期障害を起こさず.冠状動脈性心臓病の発生率と死亡率を低下させます。 静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクは.MHTに関連する基礎的な危険因子によって増加します。 基礎となる危険因子には.高齢.高血圧.糖尿病.喫煙.BMIの上昇.血栓症傾向.CRP（C-reactive protein）.ホモシステインの上昇.血栓症の家族歴.血栓症傾向.手術.ブレーキなどがあります。 米国内分泌学会の科学的声明では.VTEとの関連で.MHTはVTEリスクを2倍近く増加させるとされています。 これらの根本的な危険因子をいかに低減・改善するかが.今後の大きな研究課題です。 RCTではなく.観察研究に基づいたデータでは.経皮吸収されたエストロゲンはVTEリスクを増加させない可能性があることが示唆されています。 経皮エストロゲン投与は肝臓への初回通過効果を避けることができるため.経口エストロゲン投与に関連すると考えられる静脈血栓症や心血管イベントのリスクを低減することができます。 経皮吸収型エストロゲンは.経口吸収型エストロゲンよりも投与量が大幅に少なく.静脈血栓症や心血管イベントのリスク.乳がんや胆嚢疾患のリスクを低減し.より安全性が高いです。 さらに.黄体ホルモンの併用は.VTEに対するMHTの効果を変化させる可能性があります。 天然プロゲステロン.ジドロゲステロン.メドロキシプロゲステロン.クロルマジノンなどのプロゲステロン誘導体はVTEリスクを増加させないが.脱プロゲステロン誘導体はVTEのリスクを増加させる。 以前MHTで使用されていた一般的なメドロキシプロゲステロン（アンジオプロゲステロン）は.長期使用によりグルココルチコイド活性を持ち.血圧を上げる可能性があります。また.脂質.血糖.インスリン代謝に悪影響を与え.いずれもVTEリスクを高めるとされています。 したがって.MHTの長期使用には.天然エストロゲンと天然プロゲスチンの併用が推奨されます。 脳卒中は.VTEと同様に動脈に血栓ができると見られます。米国内分泌学会の科学的声明では.標準量の経口MHTは.平均的な健康な閉経後女性において脳卒中のリスクを1/3増加させる可能性があると結論付けています。血管疾患の既往がある高齢女性では.性ホルモン使用は脳卒中の発生を減少させないとされています。 低用量エストロゲン療法は.脳卒中のリスクを増加させない可能性があります。 したがって.現在では.MHTの長期使用は.最低有効量を用い.定期的に見直すことが強調されています。 個人に合わせたMHTは.更年期女性の生活の質を著しく向上させることができます。 2003 年に行われた北京ユニオン医科大学病院の女性医療スタッフの調査では.当院の 40 歳以上の更年期労働者で MHT を受けた割合は 35.7% であり.当時中国で報告されていた一般人口の 4.4% ～ 5.9% よりはるかに高く.MHT 患者の 32.28% は 5 年以上使用していた [5,6]． 長期的かつ低用量の個別MHTは.女性のQOLと労働能力の向上に有効かつ安全であることが示唆された。 北京ユニオン医科大学病院の70歳以上の女性医療スタッフにおいて.MHT使用者の80％が臨床第一線で働き続けているのに対し.MHTなしの対照群ではわずか9％が働いており.これは閉経後の健康維持に個別MHTが最も有効であったという一つの例であると言える。 したがって.我々は.MHTには明確な適応があり.禁忌がなく.患者さんごとにMHTの利益と害を個別に評価する必要があると提唱しています。 循環器疾患はMHTの主な目的ではなく.現在はMHTの適応ではありません。定期的なフォローアップにより.乳がんのリスクも含め.MHTのリスクを低減します。