多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の診断基準として.2003年のロッテルダム会議が現在臨床で使用されています。ロッテルダム基準では.以下の臨床検査項目のうち.いずれか2項目が認められることでPCOSと診断されるとしている： ( 1 ) 無排卵または排卵障害。( 2) 高アンドロゲン性症状および生化学的変化。( 3) 超音波検査による多嚢胞性卵巣の確認。( 4) 他の内分泌疾患の除外。この診断基準では.多嚢胞性卵巣の変化を伴うPCOSの超音波画像が推奨されています。1 この診断基準に従って.PCOSと再発流産（RSA）の関連が観察されていますが.多くの研究によって記述されているPCOSと再発流産の関係は.不確かさに満ちあふれています。しかし.臨床的な観察から.PCOSのある妊娠の流産率は.自然妊娠の女性よりも高いことが分かっています。RSAに至るPCOSのメカニズムとしては.一般に高アンドロゲン血症.高インスリン血症.高立体化ホルモン.肥満が考えられている。 RSAにおけるPCOSの有病率は.一般的にPCOS妊娠で増加すると考えられていますが.多くの著者は.PCOSにおける自然流産の発生率を決定することは困難であることを意味し.これはまだ未解決の問題であると指摘しています。これは.（1）PCOS患者のほとんどが排卵療法（抗エストロゲン薬またはゴナドトロピン）を必要とし.自然妊娠よりも排卵療法による妊娠の女性の方が自然流産の発生率が高いからです。クロミフェンはPCOSの排卵のための第一選択薬ですが.この薬による排卵促進妊娠後の流産発生率は平均25％で.正常者よりかなり高いと報告している著者もいます。クロミフェンは子宮内膜のエストロゲン受容体に拮抗作用を示すため.妊娠に有害なFSHとLHが増加する。( 2) 診察・治療中に妊娠したPCOS患者は.妊娠初期に注意深く観察される傾向があるため.自然妊娠した患者と比較して流産の発生率が高くなる可能性があります。( 3) PCOS患者は肥満傾向にあり.肥満自体が正常な体格の女性に比べて自然流産の発生率が高いため.原因要因がPCOSそのものなのか.肥満なのかは不明である。( 4) PCOSは.患者のサブグループ（高LH型.高アンドロゲン型.インスリン抵抗性型など）が異なる複雑な症候群であり.異なるタイプのPCOS患者における流産率に関する情報はありません。(5) 既発表の論文のすべてが.2003年のロッテルダム会議で推奨されたPCOSの基準に言及しているわけではなく.超音波診断の徴候に診断を限定している論文もある。このため.RSA患者における多嚢胞性卵巣症候群の診断を.ロッテルダム基準を用いず.ほとんど超音波検査に基づいて検討した著者もいます。( 2) ほとんどの研究が経膣超音波検査を報告しているが.一部の研究は経腹超音波検査であった。一般に.多嚢胞性卵巣症候群の診断には前者の方が後者よりも優れており.特に肥満で卵巣が深い患者には検査の精度が高いと考えられている。( 3) 組み入れ基準は一貫しておらず.ある研究では妊娠初期および中期流産を含み.ある研究では後期流産のみを含み.さらに流産の妊娠週数を特定しない研究が多く見られた。また.RSAの他の原因を除外した報告もあれば.他の原因を除外したかどうかを明記していない論文もありました。2 一部の著者は.RSA患者におけるPCOSの有病率を調査するにあたり.正常人口の28％が卵巣に多嚢胞性変化を有するため.超音波検査だけではPCOSの診断に使用できないことを示唆しています。/L）を用いてPCOSを診断し.RSAのPCOSの発生率を23％と算出しました。一方.Yangら4が調査した不育症患者1246人のうち.臨床症状.超音波検査.生化学検査を組み合わせてPCOSと診断されたのは49例で.全体の3.93％を占めるにすぎませんでした。 2. 多嚢胞性卵巣症候群による流産を繰り返す原因として考えられること 2. 1 肥満 PCOSは肥満と密接な関係があり.PCOS患者の約35％に認められ.高アンドロゲン血症や高インスリン血症の代謝異常と関連しています5。 研究により.PCOS女性において.高いボディマス指数（BMI）は流産のリスク上昇と関連していることが示されています。生殖補助医療を受けた女性の大規模コホート研究において.BMIと治療方法の両方を交絡因子としてスクリーニングした場合.PCOS群と非PCOS群の流産率に有意差は認められず.PCOS患者における流産率の高さは.肥満に起因することが示唆されました。また.この研究は.肥満が流産の独立した危険因子であることを示唆しています。28,538人の女性のレトロスペクティブな解析において.Bootsら6 は.単一の肥満要因を持つ女性3800人のうち13.6％が流産したのに対し.BMIが正常である女性17146人のうち10.7％が流産したと示しています。習慣性流産の女性では.肥満の女性は非肥満の女性と比較して流産率が高かった（46％対43％.OR 1.71）。レトロスペクティブな研究に基づいて.著者らは.肥満が女性の自然流産の割合と関連していると結論付けています。著者らは.肥満（BMI 30以上）.過体重（BMI 25-29）.正常な女性（BMI < 25）のカウントに以下の基準を用いました。再発流産クリニックの前向き研究のデータでは.肥満と低体重の患者では.正常体格の女性と比較して妊娠後の流産の発生率が有意に増加したが.体重超過の女性では流産の有意な増加はみられなかった。線形回帰分析では.流産発生の最も重要な予測因子は高齢（P = 0.01）.次いで肥満度BMI（P = 0.04）であった7。肥満と流産に関する最近の前向き研究では.超音波検査で確認した妊婦3000人の流産発生率を調べたところ.初産婦で中程度の重症肥満（BMI>34. 9）で流産率が3. 流産率は.BMI＞34.9の初妊婦で11.8％（n＝8）.BMI正常で2.7％（n＝24）.軽度肥満（BMI＞25.＜34.9）3.7％（n＝5）であった。月経中の母体では.BMIが正常な中等度肥満と高度肥満では流産率の有意な上昇は認められなかった8。体組成の平均値を解析すると.初産婦では脂肪成分と非脂肪成分の比率が流産群では非流産群より有意に高かったが.月経中の母体では両群間で有意差はなかった。この論文では.中等度から重度の肥満の初産婦では流産率が高くなると結論づけています。 肥満による流産のメカニズムは不明であり.高アンドロゲン血症.高インスリン血症.高レプチンなどの肥満による代謝異常が.卵子や胚に有害な環境を作り出している可能性があります。したがって.流産を繰り返す女性にとって.肥満との関係の可能性やメカニズムについて.さらなる研究が必要であると考えられます。 高インスリン血症の女性は.高インスリン血症とインスリン抵抗性を示しますが.そのメカニズムは完全には解明されていません。高インスリン血症は.PCOS患者で上昇する血漿フィブリノーゲンアクチベーターインヒビター1（PAI-1）の上昇と密接に関連しているというエビデンスが存在します。PAI-1は.線溶系において重要な役割を担っており.フィブリノーゲン活性化時にフィブリノーゲン生成を抑制し.胎盤機能につながる血栓を促進します。胎盤の機能不全につながる血栓症を促進し.その結果.流産を引き起こす。もう一つの可能なメカニズムは.PCOS患者の妊娠初期にインスリン濃度が上昇すると.血糖値とインスリン成長因子結合タンパク質1（IGFBP-1）が低下し.IGFBP-1の低下は.周産期の子宮内膜障害を示すことである10 Craigら10は.再発流産患者におけるインスリン抵抗性の有病率を調査した。著者らは.RSA患者74名と正常対照者74名を.年齢とBMIを両群でマッチングさせて比較した。高インスリン血症とインスリン抵抗性の基準は.空腹時インスリン（FI）値の上昇≧20μU/mLまたは空腹時グルコース（FG）/インスリン（FI）＜4.5であった。その結果.RSA群では対照群に比べ.インスリン抵抗性の症例が有意に多く見られた。両群間に年齢.肥満度の差はなく.FGとFIを測定したところ.FG群とFG/FI群の間に有意差は認められなかったが（P＞0. 05）.FI群の間に統計的に有意な差が認められた（P＝0. 0119）。Diejomaoh ら12 は.妊娠していない再発流産患者 35 例と.妊娠していない月経のない非 RSA 患者 30 例を対照として分析し.症例群と対照群の年齢.人種.BMI をマッチさせ.FG および FI を測定した。症例群と対照群の空腹時血糖値に有意差はなく.FG/FI＜4.5で算出されるインスリン抵抗性の両群間の差は統計的に有意でなかった。著者らは.RSAとインスリン抵抗性の間に有意な相関はないと結論づけ.両者の関係をさらに検討する必要があると結論づけた。 2. 3 LH の過剰分泌 初期に卵胞期初期の血中 LH 濃度が高いことが流産を繰り返す原因であると示唆されました。13-14 これらの研究では卵胞期初期の LH が 10 mU/L 以上をカットオフとしています。LH高値と再発流産の関連を説明する理由は2つあります。まず.LH濃度が高いと卵胞の成熟が早まり.卵胞の質が低下し.卵胞の発育が子宮内膜とずれてしまうことが挙げられます。また.高LHが子宮内膜に悪影響を及ぼし.その結果.胚の着床や成長に影響を与えるというメカニズムも考えられ.これは子宮内膜のHCGやLH受容体と関連することがわかっています。15-16 ある研究では.PCOS患者に対してゴナドトロピン排卵促進治療を行った場合の流産発生率は33％でしたが.同じく排卵促進治療を行った低下垂体患者における流産発生率はわずか10.6％とされています。Homburgら17 はPCOSの再発流産を下垂体アゴニストで治療し.よりよい結果を得たが.これも高LHが流産を引き起こすことを裏付けている。流産の発生率は.クロミフェンとゴナドトロピン併用群（51/108.47％）より.ブセレリンとゴナドトロピン併用群（15/74.20％）の方が低かったのです。これは.ブセレリンが内因性LHを減少させるためである。しかし.その後の研究では.RSA 患者の血中 LH の影響と上記の知見は一致せず.RSA 患者と正常対照者の血清 LH 値に有意差はないと結論付けている19。Cocksedge らは.8 人の著者による異なる研究をまとめ.高 LH は RSA と相関がないと結論づけている。結論として.LHと流産率の間に関係がある可能性があるとしても.それを確認するためにさらなる研究が必要である。 2. 4 高アンドロゲン血症 Tulppala ら 201993 は.最初に再発流産患者の血中アンドロゲン濃度を調査し.RSA 患者の平均アンドロゲンレベルは一般的に正常である一方.その後の妊娠中.再発流産患者の血中では.総テストステロン.遊離テストステロン.デヒドロエピアンドロステロンが妊娠成功者に比べ有意に高いことを発見しました。これに続き.Watsonら21は.妊娠中の平均総テストステロン値が.RSA患者では対照群よりも有意に高いことを発見しました。muldersら22とvan Welyら23は.無排卵性不妊症患者（RSA歴なし）の排卵促進は.総テストステロンと遊離テストステロンの指数が低レベルでも妊娠成功率が高くなると結論付けています。しかし.Liddellら24は.RSAで妊娠を繰り返した患者の血中遊離テストステロン値を比較し.流産したグループと妊娠に成功したグループの間にテストステロンの有意差は認められませんでした。高アンドロゲン血症と流産の関係の可能性に関するこれらの研究では.アンドロゲンを測定するための指標にかなりの違いがあり.ある研究者は総テストステロンのみを測定し.ある研究者は遊離テストステロンを測定し.ある研究者は総テストステロン（T）と性ホルモン結合グロブリン（SHBG）値から遊離テストステロンまたは遊離アンドロゲン指数を数式を用いて算出しています。
28 – すべてのアンドロゲン指標の中で.フリーテストステロンとFAIの算出は.現在.高アンドロゲン血症を決定するために最も敏感であると考えられています。再発流産研究センターの調査では.RSA患者におけるフリーアンドロゲン指標（FAI）を用いて.妊娠転帰の予測因子として高インスリン血症の有無を判断しました。この研究では.Sheffield Recurrent Miscarriage Study Centreから571人の女性を集め.卵胞期初期の総血清テストステロン.性ホルモン結合グロブリン.および派生するFAIを測定しました。RSA患者の11％に血漿性高アンドロゲン血症が認められ.流産率は高FAI群で有意に高かった（FAI>5群で68％.FAI≤5群で40％.p=0. 002）。したがって.著者らは.FAIの上昇は.高齢（40歳以上）または流産歴（n≧6）よりも.RSA患者におけるその後の流産の重要な予測因子である可能性を示唆している25。もし.アンドロゲンの上昇と流産の間に本当に相関があるとすれば.アンドロゲンの上昇が子宮内膜の異常増殖をもたらすというメカニズムが考えられる。あるいは.高アンドロゲン血症は.卵子の質と胚の生存率に悪影響を及ぼすかもしれない。もう一つの説明は.高アンドロゲン血症は.しばしばPCOSにおける高インスリン血症と関連しており.インスリン様成長因子受容体を変化させることによって.間接的に子宮内膜に影響を及ぼすかもしれないということである。 17β-エストラジオールの競合阻害剤であり.視床下部GnRHの増加を引き起こし.下垂体によるFSHおよびLHの分泌増加を促進し.排卵促進作用を得る。クロミフェンに関するいくつかの研究では.クロミフェンによる流産率は14％から25％と報告されており.PCOS患者の流産率をクロミフェンの有無で直接比較することは困難である。しかし.観察された流産率は.自然流産率と同程度か.わずかに高い程度です。流産を繰り返す PCOS 患者におけるクロミフェンの有効性を判断することは困難です。この患者群では.排卵障害および受胎困難がよくみられるため.排卵促進療法が必要です。ゴナドトロピンは.クロミフェンが有効でない無排卵性PCOS患者に対する第二の治療法である。ゴナドトロピンによる排卵誘発の成功率は1周期あたり30％近くありますが.多胎妊娠の割合が高く.卵巣過剰刺激により有害な妊娠転帰が増加します。合併症を減らすために.排卵誘発前に少量から始めて徐々に増やす「少量漸増法」と.多量から始めて後で徐々に減らす「漸減法」が用いられています。どちらの方法も.多胎妊娠や卵巣過剰刺激症候群（OHSS）の発生率を著しく低下させます。最近の研究では.PCOSの妊婦では妊娠初期に免疫抑制性糖タンパク質とIGFBP-1が正常対照群と比較して有意に減少すること.これらのタンパク質の減少が子宮内膜の発達遅延や流産の再発と関連すること.未発達な子宮内膜を治療するとPCOS関連RSAの妊娠転帰が改善することが明らかにされている。著者らは.子宮内膜の発達が遅れている女性において.ゴナドトロピンで卵巣を刺激すれば.卵胞エストロゲンの分泌が増え.子宮内膜の基礎環境が改善し.正常な黄体期の子宮内膜の発育が可能になると仮定している。この研究の結果は.卵巣刺激に対する子宮内膜の反応と流産率が有意に低下したことを示すものであり.勇気づけられるものであった。しかし.これを検証するためには.大規模な研究が必要である。PCOS 患者の流産率を下げる目的で下垂体機能を抑制する目的で GnRH アナログが使用されたとき.初期の結果は有望でしたが.その後の研究では OHSS の発生率は減少せず.流産率も統計的に有意ではなかったとされています。 3. 2 卵巣穿孔 PCOS患者における無排卵の外科的治療は.腹腔鏡下電気穿孔法またはレーザー穿孔法であり.クロミフェン治療が無効となった無排卵PCOSに対する第二選択治療法である。この方法は.卵巣一次アンドロゲンの産生を抑え.循環しているアンドロゲンのエストロゲンへの変換を抑え.LH/FSH値.平均LH.テストステロン.FAI.平均卵巣容積を長期的に減少させますが.正確なメカニズムは不明で.PCOSの排卵と妊娠率を改善させる効果があるとされています。外科的アプローチの利点は.OHSSや多胎妊娠を起こさず.正常なサイクルを再開するために追加治療を必要としないことです。26 卵巣穿孔とゴナドトロピン療法の有効性を比較したいくつかのランダム化比較試験で は.妊娠率.流産率はほぼ同等で.卵巣穿孔による多胎妊娠率は有意に低いことが示されてい ます27。Farquharら.PCOS患者における卵巣穿孔後の妊娠流産率は11％から15％と報告されており.未治療のPCOS患者より有意に低く.正常者の流産率にほぼ比例する29。しかし.RSAのPCOS患者がその後穿孔治療を受けた場合の転帰は報告されていない。 3. 3 メトホルミンの応用 メトホルミンは.ビグアナイド系経口血糖降下剤である。正常な血糖値に影響を与えることなく.インスリンの濃度を低下させることができる。また.子宮への血液供給を高め.血漿中のエンドセリン-1濃度を下げ.黄体期の血清グリコデリン（脂質運搬タンパク質.妊娠の進行を反映する生化学マーカーの一つ）濃度を上げ.アンドロゲンおよびLHの濃度を下げ.一部の患者の体重を減少させることが可能である。上記の薬理作用は.PCOS患者のPCOS発生の治療および早期流産の予防におけるメトホルミンの役割の可能性を示唆している30。このことは.メトホルミンを服用しない319人の妊婦が65％の早期流産率であったのに対し.妊娠前および妊娠中に経口メトホルミン服用した328人の妊婦は.大きなサンプルで20％の早期流産率であったとする先行研究の分析によって補強されている。65%. 前回の研究では.妊娠中にメトホルミンを投与された65名の妊婦の流産率は8.8％であったのに対し.対照群である31名の妊婦の流産率は42％であった。体重過多のクロミフェン抵抗性PCOS患者において.メトホルミンと腹腔鏡下卵巣発熱療法を比較したところ.メトホルミン治療が後者より優れていることが判明しました。これらの結果から.メトホルミンは生児出生率を向上させ.早期流産の発生率を有意に低下させるだけでなく.服用しても安全で.胎児の発達（先天性障害.奇形）に大きな影響を与えないことが示唆されています。 メトホルミンはFDAによってクラスB医薬品に分類されます。現在の研究では.妊娠中のメトホルミンはPCOSの早期流産の発生率を下げるだけでなく.妊娠糖尿病.子癇前症.マクロソーマの発生率を下げることが示されています。最近発表されたメトホルミンの効果を評価する系統的レビュー論文では.プロスペクティブ.レトロスペクティブ.多施設ランダム化二重盲検比較試験において.メトホルミンの妊娠転帰に対する効果は一貫していなかった30。このことは.より詳細な多施設試験が必要であることを示唆している。 3. 体外受精（IVF）においてゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストを使用すると.LHレベルが抑制されます。PCOS 患者の大部分は.排卵期において慢性的に LH レベルが上昇している可能性があります。ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬はLHレベルを抑制することにより.早発黄体形成をなくすだけでなく.流産率も低下させることができます。しかし.ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬は.PCOS患者さんの排卵のための標準的な治療法ではありません。これは.ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストとゴナドトロピンの併用により流産率が低下することが経験や研究により示されていますが.ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストとゴナドトロピンの併用は煩雑で.周期が長く.排卵促進のために多くのゴナドトロピンを必要とし.卵胞の発育が悪く.卵巣過剰刺激症候群と多胎妊娠の発生率が高くなることが原因として挙げられます。さらに.ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストでは内因性フィードバック機構が破壊され.卵胞発育を促進するためにより多くのゴナドトロピンを必要とするため.ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストはPCOS患者における流産率を下げるレジメンとして適切でないことが分かっています。5 減量 PCOS患者における過体重.肥満.インスリン抵抗性はすべて早期流産に影響を与える可能性がある。妊娠前にライフスタイルを変えることで体重を減らすことは.早期流産の発生を減らす可能性があります。インスリン抵抗性の有無にかかわらず.体重をコントロールすることで生殖能力を向上させることができます。このことは.病因の項で述べたので.ここでは繰り返さない。PCOSにおける早期流産の発生率を下げるためには.妊娠前の過体重や肥満を避けることが推奨され.メトホルミンの使用は大きな可能性を持っています。子孫への近・長期的な影響に焦点を当てたより多くの研究が必要である。 結論として.多嚢胞性卵巣症候群は.排卵障害.高アンドロゲン血症.多嚢胞性卵巣の変化などを典型的な特徴とする一般的な内分泌疾患です。PCOSは再発流産と関連しているが.再発流産患者におけるPCOSの有病率はまだ十分に確立されておらず.PCOSの有病率を検討するほとんどの研究では.PCOSの定義に超音波の指標のみを用いている；今後の研究では.ロッテルダム基準を用いることが望まれる。PCOSがRSAを引き起こす機序は.多くの可能性があるものの.未だ不明であるが.LH分泌過多.高アンドロゲン血症.肥満.高インスリン血症などがRSAの危険因子として.単独あるいは複合的に流産を引き起こす可能性があるとされている。原因が完全に解明されていない場合.PCOS患者においては.これらの考えられる有害因子を改善するための妊娠前治療が必要であり.これまでの研究で報告されているように.減量やメトホルミン塗布が流産発生率を下げる可能性があります。