概要
稀な遺伝性骨髄不全症であり、造血幹細胞および前駆細胞のゲノム不安定性をもたらす遺伝子異常により、先天性の身体的または精神的発育異常、進行性の骨髄不全、および腫瘍感受性の症候群を特徴とする。
定義
ファンコニー貧血は小児期に発症するまれな遺伝性疾患で、遺伝性骨髄不全症候群の主な原因である。
ファンコニー貧血の大部分は常染色体劣性遺伝であり、X連鎖性劣性遺伝や常染色体優性遺伝も少数存在する [1-5] 。
発生率
ファンコニー貧血の発生率は約1/200,000であり、すべての民族で発生する可能性がある。
アジア人の有病率は約1/160,000で、男女比は約1.2:1である。
発症は小児期である。
原因
原因
ファンコニー貧血は常染色体劣性遺伝、X連鎖遺伝、常染色体優性遺伝をする遺伝病である。
ファンコニー貧血の病態は遺伝子変異と関連しており、造血幹細胞および前駆細胞のゲノム不安定性が本疾患の主な原因である。
病因
ファンコニー貧血関連遺伝子（FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1/BRCA2など）の変異は、DNA損傷修復の機能不全を引き起こし、その結果、染色体の自然切断、不整列、異常などを引き起こし、これが対応する細胞機能に影響を及ぼし、進行性の骨髄不全、先天性奇形、悪性傾向などの臨床症状を引き起こす[4]。
症状
主な症状
ファンコニー貧血の症状は複雑で多様であり、主な症状は、身体的または知的発達の先天性異常、進行性骨髄不全、腫瘍発生リスクの増大である [1,3,5-6]。
先天性発育異常
先天性発育異常は、さまざまな身体的および知的発育異常によって発現する。 ほとんどの患者は診断時に先天性奇形を有しており、最も多い局所皮膚異常はコーヒー牛乳斑で、次いで骨格奇形、成長遅延、中枢神経系奇形、尿路奇形、生殖器系奇形、消化器系奇形、眼奇形と続く。
ミルクコーヒースポット
この疾患は皮膚の淡褐色の色素沈着を特徴とする。
骨格の奇形
前腕の欠損、小指、多指、合指症、親指の欠損、足の変形、額の突出などの骨格奇形がみられることがある。
後進的な成長と発達
身長、体重、知能、運動能力などの発育が同年齢の健常児より遅れる。
中枢神経系の奇形
精神遅滞、運動障害、異常行動などの症状が現れることがある。
尿路奇形
排尿異常、血尿、腹痛、腹部腫瘤などの症状が現れる。
生殖器の奇形
陰茎が小さい、睾丸がない、膣閉鎖症などの症状が現れることがある。
消化管奇形
肛門閉鎖症、小腸閉鎖症、巨大結腸などの消化管奇形が起こり、食事や排便が正常にできなくなることがあります。
目の奇形
目が小さい、反対眼、目と目の間隔が広い、眼球が突出している、失明、涙が溢れるなどの症状が現れることがある。
進行性骨髄不全
ファンコニー貧血の最も重篤な臨床的特徴である。
例えば、血小板減少症は皮膚の点状出血や斑状出血などの出血傾向によって、白血球減少症は感染症などに対する感受性によって、赤血球減少症は顔面蒼白、めまい、疲労感などの貧血症状によって現れる。
血小板減少や白血球減少は通常、貧血に先行する。
腫瘍リスクの増加
血液学的悪性腫瘍および非血液学的悪性固形腫瘍を含む。
急性骨髄性白血病の発生率が高く、そのリスクは一般集団の500倍である。
頭頸部の扁平上皮がんは、ファンコニー貧血で最もよくみられる固形がんである [1] 。
コンサルテーション
内科
血液内科
先天性の身体的奇形や、顔面蒼白、めまい、脱力感、皮下出血、歯ぐきからの出血などの症状がある場合は、早急な受診が推奨される。
診療の準備
相談情報：登録、書類の準備、よくある質問
診療を受けるためのヒント
症状、期間、過去の病歴などを記録しておく。
準備チェックリスト
症状リスト
発症時期、具体的な症状などに注意する。
皮膚の淡褐色色素沈着、多指症、合指症、母指欠損、発育遅延、精神遅滞、小陰茎、睾丸欠損、膣閉鎖症などがないか。
めまい、疲労感、食欲不振、筋力低下などの貧血症状はあるか？
皮膚の点状出血、紅斑、紫斑、歯ぐきの出血、鼻血などの症状はありますか？
これらの症状はどのくらいの頻度で起こりますか？
どのような状態がこれらの症状を悪化させたり緩和させたりしますか？
病歴チェックリスト
両親、兄弟姉妹などの第一度近親者にファンコニー貧血の病歴があるか？
チェックリスト
診察時に持参する過去6ヵ月間の検査結果
臨床検査：ルーチンの血液検査、骨髄検査、染色体切断検査、遺伝子シークエンス解析。
投薬リスト
過去3ヶ月間に使用された薬で、箱やパッケージがあれば、診察室に持参することができます。
アンドロゲン：オキシメトロン、ダナゾールなど。
フルダラビン。
診断
診断
病歴
近親婚の既往歴、貧血の家族歴、心身の異常発達の既往歴、腫瘍の既往歴。
臨床症状
症状
先天性の心身の発育異常
骨格奇形、泌尿生殖器奇形、消化管奇形などによる運動不全、運動障害、排尿障害、摂食障害、腹痛など。
進行性の骨髄不全
めまい、疲労、食欲不振などの貧血症状。 皮膚や歯ぐきからの出血、鼻血、黒色便などの症状。
身体的徴候
骨格奇形：頭蓋顔面奇形、小頭症、前頭突出、扁平頭、短頸、脊椎奇形、肋骨奇形、乏突起、多指症、合指症、その他の体性奇形。
生殖器の奇形：小さな陰茎、陰睾、睾丸の欠損、膣閉鎖症など。
成長・発達の遅れ：身長、体重、知能、運動能力において、通常の同級生より遅れている。
目の奇形：小さい目、反対側の目、目と目の間の距離が大きい、眼球が突出しているなど。
貧血に関連した徴候：爪床の蒼白な皮膚、手掌の皮膚のしわ、口唇の粘膜およびまぶたの結膜、心拍数の増加、肺動脈弁または肺尖部で中等度の強さの収縮期吹鳴雑音が聞こえる。
臨床検査
血液検査
目的：末梢血球を調べる。
意義：しばしば巨赤芽球性貧血を示し、平均赤血球容積（MCV）は100flを超え、ヘマトクリットは3系列減少または1系列減少を示す。
注意事項：検査前は絶食とする。
骨髄検査
目的：骨髄の状態を調べる。
意義：骨髄増殖が著しく低下し、巨核球が減少または消失している骨髄不全。
注意事項：絶食の必要はないが、検査後20分程度はベッドで安静にする。
染色体切断検査
目的：ファンコニー貧血のスクリーニング法として推奨されている。
意義：陽性であれば、ほとんどのファンコニー病が診断可能であり、ファンコニー病の出生前診断法としても信頼できる。
注意事項：体細胞キメリズムや他の遺伝子異常の存在により、染色体切断検査が偽陰性または偽陽性の可能性がある；染色体切断検査が陰性で、臨床像がファンコニー貧血を強く疑う場合は、皮膚線維芽細胞の染色体切断検査を実施すべきである。
遺伝子配列解析
目的：患者のファンコニー貧血関連遺伝子変異の有無を検出し、ファンコニー貧血の診断とタイピングに役立てる。
意義：ファンコニー貧血における分子遺伝学的変異を迅速に検出し、新たな変異遺伝子および遺伝子保因者を同定することができる。
注意事項：検査前は絶食とし、激しい運動は避け、アルコールと脂っこい高蛋白食は避ける。
鑑別診断
後天性再生不良性貧血
類似点：後天性再生不良性貧血とファンコニー貧血はともに3系統の減少をきたし、貧血、出血、その他の関連症状を引き起こす。
相違点：
後天性再生不良性貧血は先天性疾患ではなく、しばしば先天性体奇形を伴わない。
ファンコニー貧血は先天性疾患であり、セファロ顔面奇形、小頭症、前頭突出、扁平頭、短頸、肋骨奇形などの先天性体性奇形を伴う。
その他の遺伝性骨髄不全症候群
類似点：他の遺伝性骨髄不全症候群である先天性角化不全症やファンコニー貧血は染色体異常や遺伝子異常があり、いずれも悪性腫瘍になりやすい。
相違点：これらの疾患の原因となる遺伝子変異は異なるため、完全な遺伝子配列の決定が同定の重要な方法となる。
腫瘍性骨髄異形成症候群（MDS）
類似点：両疾患とも貧血、出血、その他の関連症状の原因となる造血能低下と末梢血球減少を引き起こす。
相違点：
腫瘍性骨髄異形成症候群は染色体切断検査が陰性であり、ファンコニー貧血遺伝子の変異や先天性体細胞奇形を認めない。
ファンコニー貧血の患者は、セファロ顔面異常、小頭症、前頭突出、扁平頭、短頸、肋骨奇形などの先天性の心身の発育異常を有し、染色体切断検査が陽性である。
薬剤性汎血球減少症または感染症関連汎血球減少症
類似点：どちらも汎血球減少症を引き起こす可能性がある。
相違点：
薬剤性汎血球減少症または感染症関連汎血球減少症は、明確な誘因（例えば、化学物質曝露、ウイルス感染、細菌感染など）があり、その誘因を取り除けば回復し、染色体切断検査は陰性である。
ファンコニー貧血の患者は、先天性の心身の発育異常があり、染色体切断検査が陽性である。
治療
治療の目的：骨髄不全を遅らせ、生存期間を延長する。
治療の原則：造血幹細胞移植を主軸とし、薬物療法、手術療法、その他の治療で補う。
造血幹細胞移植
造血幹細胞移植は、ファンコニー貧血に対する唯一の根治的治療法である [1] 。
造血幹細胞移植後も患者は固形腫瘍を発症するリスクがあり、定期的なモニタリングが必要である。
造血幹細胞移植の前治療レジメンは、放射線療法をできるだけ避けるべきである。
薬理学的治療
アンドロゲン
適応：同種造血幹細胞移植を受けることができない患者、または骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病などの血液悪性腫瘍に進行した患者。
よく使われる薬：オキシメトロン、ダナゾールなど。
副作用：にきび、嗄声、発毛、クリトリス肥大、無月経または月経障害、精子形成、精液減少、皮膚または毛髪の油分増加、下肢のむくみまたは体重増加、肝機能障害、吐き気、嘔吐、消化不良、下痢。
禁忌：血栓症の患者、腎不全の患者、異常性器出血の患者、妊娠中・授乳中の女性、インスリン、ワルファリンとの併用禁止。
使用上の注意：薬剤の使用中は、軽い食事に注意を払う必要があり、スパイシーな刺激性の脂っこい食べ物は食べないこと。
顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）
一部の患者では好中球数を増加させる可能性がある。 G-CSFは白血病細胞のクローン増殖を刺激するので注意すること。
フルダラビン
適応：同種造血幹細胞移植前の前処置薬であるが、ファンコニー貧血そのものに対する治療効果はない。
副作用：発疹、吐き気、嘔吐、電解質異常、血液減少。
禁忌：妊婦および重度の腎障害のある人は禁忌。
使用上の注意：本剤の使用中は、血液ルーチン、電解質、その他の変化の指標をモニターすることに注意を払うこと。
輸血などの支持療法
患者の血球レベルに応じて、赤血球、血小板などの輸血を選択する。
手術
腫瘍切除術
手術に耐えられる初期の固形腫瘍患者に適している。
臓器欠損の修復手術など
例えば、心臓の欠陥を修正する心臓手術、骨の変形を修正する整形外科手術など。
化学療法、放射線療法
固形腫瘍の治療のため。 ただし、ファンコニー貧血の患者は化学療法や放射線療法に対する感受性が低く、耐性も低いため、重篤な骨髄抑制や不可逆的な骨髄抑制を避けるために、投与量の減量や骨髄の状態の綿密なモニタリングに注意を払う必要がある。
遺伝子治療
FANCA遺伝子療法や遺伝子編集技術などの遺伝子療法は現在も研究中であり、将来ファンコニー貧血の新たな治療選択肢となる可能性がある [7-9] 。
予後
治癒
ファンコニー貧血患者は一般に予後不良であり、先天性の身体的・精神的発達異常が生命に影響を及ぼし、悪性腫瘍への感受性がさらに生命を脅かす。 ほとんどの患者は最終的に急性骨髄性白血病を発症する。
日常管理
日常管理
日常生活を大切にし、免疫力を高め、衝撃や外傷を避ける。
消化管の異常により食事が困難な場合は栄養サポートが必要である。
ファンコニー貧血の患者は頭頸部の扁平上皮がんを発症するリスクが高いので、皮膚の保護に注意する。
発がん性物質への暴露を避ける。
疾患のモニタリング
皮下出血、鼻血、歯ぐきの出血、暗色便、疲労、感染症などの症状に注意する。
造血幹細胞移植後の患者では、CTや超音波などの画像検査だけでなく、定期的な腫瘍マーカー検査など、固形腫瘍のモニタリングにも注意する。
フォローアップとレビュー
医師が状態を把握して治療計画を調整できるように、医師の指示に従って定期的な経過観察を行う。
経過観察の具体的な時期は、患者さんの状態に応じて医師が設定します。
経過観察には通常、血液検査、骨髄検査などが含まれ、腫瘍のスクリーニングにも注意を払う必要がある。
予防
近親者間の結婚は避ける。
家族歴のある夫婦は、出産前に出生前カウンセリングが必要である [10] 。