悪性横紋筋肉腫は.通常遺伝子変異によって引き起こされる異常を発症した初期の筋肉細胞から発生する。 現在知られている遺伝子変異で説明できる症例はごく少数であり.大半の症例は明確な病因を持たないままである。 基本的な病因は.横紋筋肉腫が横紋筋肉芽細胞から発生し.横紋筋肉芽細胞の分裂と増殖に異常がある場合に横紋筋肉腫に発展するという事実にある。 横紋筋肉腫は小児の軟部肉腫の中で最もよくみられる悪性腫瘍で.体のあらゆる部位に発生する可能性があり.一般的には頭頸部.四肢および泌尿生殖器に発生する。 胚性横紋筋肉腫.小水疱性横紋筋肉腫.多形性横紋筋肉腫.間葉性横紋筋肉腫に分類される。 特定の遺伝子または染色体が横紋筋肉腫の発生に関与することが知られており.例えば.一部の胚性横紋筋肉腫では11番染色体のヘテロ接合性欠失.一部の腺腫様横紋筋肉腫では染色体転座.例えば.長腕3のバンド5と長腕1のバンド4の間の2番染色体と13番染色体の転座.または1番染色体と13番染色体の間の転座によりPAX3遺伝子とPAX7遺伝子の融合が生じる。 また.横紋筋肉腫の一部はTP53遺伝子の変異と関連しており.Liverauményi癌感受性症候群.その他の神経線維腫症I型.Pei Wei症候群など.横紋筋肉腫のリスク上昇と関連する先天性症候群などの遺伝性疾患の素因となる。 しかし.これらの遺伝的または先天性のリスクは非常にまれであり.横紋筋肉腫を発症する確実性を意味するものではない。