アルギニン血症は.アルギナーゼ欠損症.高アルギニン血症とも呼ばれ.尿素サイクル異常の中でも比較的まれな疾患です。
尿素サイクルは.体内のアンモニアを除去するための主要な代謝経路であり.主に肝臓で.一連の酵素反応によって無毒な尿素に変換され.腎臓から排泄されます。 尿素サイクルに関与する6種類の酵素（カルバモイルリン酸合成酵素I.オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ.アルギニノコハク酸合成酵素.アルギナーゼ.N-アセチルグルタミン酸合成酵素）のいずれかに欠陥があると.尿素サイクルに障害が生じる。 アルギナーゼは尿素サイクルの最後の加水分解酵素で.アルギニンを加水分解してオルニチンと尿素にします。 アルギナーゼには2つのアイソマーがあります。 AIは主に肝細胞の細胞質に存在しますが.赤血球にも発現し.尿素サイクルに主要な役割を果たします。A11は腎臓と前立腺に最も多く存在し.ミトコンドリアマトリックスに存在します。AI欠損は常染色体劣性のアルギニン血症となり.アルギン血症は尿素サイクル障害の珍しいタイプの一つで推定値は アルギニン血症は，他の尿素サイクル異常症と比較して，発症年齢が比較的遅く，臨床症状が軽快し，稀に急性高アンモニア血症がみられる。 アルギニン血症の分子病態.臨床症状.診断と管理の進歩について概説する。
1.アルギニン血症の分子病態
アルギナーゼ遺伝子は6q23.2に位置し.1987年にcDNAHlから初めてクローニングされた。 アルギナーゼ遺伝子は約11.1kb長で8個のエキソンを含み.相対分子量347000アミノ酸の蛋白質をコードしている。 アルギナーゼはMn “依存性ヒドロラーゼであり.酵素の活性中心である2つのMn2+結合中心を含んでいます。 現在までに29の病原性変異がHuman Mutation Databaseに報告されており.その内訳は.ミスセンス変異16.小断片欠失5.シアリング異常4.大断片欠失1.小断片欠失1.大断片挿入1がそれぞれ報告されています。
2.臨床像と診断
アルギニン血症の主な臨床症状は.認知・運動機能低下.進行性の痙性麻痺.低身長です。 本疾患は他の尿素サイクル異常症と異なり.高アンモニア血症は少なく.時に高アンモニア血症性昏睡が見られる。 新生児期にアルギニン血症が発症することは稀で.大半の小児は生後3ヶ月から4歳の間に精神運動能力の低下の最初の徴候を示します。 乳児では.慢性高アンモニア血症の症状は.ミルクやタンパク質の多いサプリメントの導入後に.イライラ感.摂食障害.嘔吐.無気力などが現れます。 幼児では.吐き気.反復性嘔吐.不器用さ.転びやすさなどが主な症状です。 未診断・未治療のまま放置すると.症状が悪化し.痙性麻痺.精神遅滞.昏睡.けいれん.成長遅滞に至ることがあり.多くは全身性の間代発作の形で現れます。 新生児期や発症早期（3ヶ月未満）のアルギニン血症は.重度の神経変性症状を呈し.胆汁減少性黄疸や肝腫大を伴うことがあります。
身体検査では.低身長.小頭症.痙性軽回転麻痺.腱反射亢進.ポワント歩行が半数で認められます。 また.運動失調.不随意運動（遅発性ジスキネジア.コレア様運動）.振戦などの錐体路徴候がみられることがありますが.比較的まれです。 アルギニン血症の神経画像は.重度の脳浮腫.梗塞様病変.局所虚血性障害に続くびまん性脳萎縮と.側頭葉.帯状回.島皮質の可逆的対称性病変で特徴づけられる。 小脳萎縮や多発性脳軟化症を認めることもある。 脳波は非特異的であることが多く.巣状.多巣状.びまん性のスパイクや異常徐波が可能であり.50％以上の患者で背景活動の低下とてんかん原性波が認められる。 末梢神経検査は一般に異常がなく.聴覚と視覚は一般に障害されないが.重度の痙縮により骨格の変形が生じることがある。
臨床検査では.血漿アルギニン値が正常値の5〜10倍以上に上昇することがあり.脳脊髄液アルギニン値は正常値の10倍以上に上昇することがあります。 アルギニン血症は.肝障害.血漿トランスアミナーゼの増加.血液凝固時間の延長を引き起こす可能性があります。 血中尿素窒素濃度は低下することがありますが.他の尿素サイクル障害に比べて程度は低く.おそらくAIIの代償作用によるものと考えられます。 アルギニン血症の患者のアンモニア濃度は.一般に他の尿素サイクル障害よりも低く.急性高アンモニア血症が時々報告されますが.あまり一般的ではありません。 アルギニン血症の患者の中には.血中アンモニアの軽度の上昇が持続する場合がある。 また.体内のアルギニンの増加によりN-アセチルグルタミン酸合成酵素が活性化し.カルバモイルリン酸合成酵素Iが活性化し.カルバモイルリン酸やホエール酸の産生が増加することにより.ホエールアタイトを生じることがあります。
本症例では.赤血球アルギナーゼ活性が著しく低下しており.臨床症状との組み合わせで診断が確定しました。 近年.タンデム質量分析計を用いた新生児スクリーニングが早期診断.早期治療に役立っています。米国マサチューセッツ州の20万人の新生児がMarsdenによってスクリーニングされ.1例のアルギニン血症が確認されました。Zytkoviczらによってニューイングランドの16万人の新生児のスクリーニングがなされました。 我々の研究室では.上海の50万人以上の新生児をタンデム質量分析でスクリーニングし.アルギニン血症が1例のみ検出され.本疾患が稀であることが示唆されました。
3.アルギニン血症の病態
アルギナーゼ欠損症では.アルギニンをオルニチンと尿素に加水分解できないため.アンモニアを尿素として排泄できず.酵素の基質であるアルギニンやアルギニンの代謝物が体内に蓄積されます。 アルギニンは様々な形で代謝され.二酸化窒素.クレアチン.ポリアミン.グアナブタミンを合成するための前駆物質となる。 アルギニン血症の患者さんの高アンモニア血症の程度が他の尿素サイクル障害に比べて比較的軽いのは.AIの互変異性体であるAIIの代償作用に関係していると考えられ.PickerらはAI欠損患者においてミトコンドリアのアルギナーゼ活性が著しく上昇することを実証しています。
アルギニン血症患者における神経症状の発症機序は.現在までのところ明らかではありませんが.以下の機序が関係している可能性があります。
①慢性高アンモニア血症：患者の神経症状は他の尿素サイクル障害とは明らかに異なり.また.患者は血中アンモニア濃度の著しい上昇なしにより重度の神経症を発症するので.アルギニン血症の神経症状の主要因は高アンモニア血症ではない可能性があると考えられています。 神経症状の主な原因
②グアニジニウム系化合物の蓄積：これまでの研究で.患者さんの血液や脳脊髄液中のグアニジニウム系化合物の濃度が上昇しており.現在.高アルギニン.N-アセチルアルギニン.α-ケトδ-グアニジノ吉草酸（αK-δGVA）などのグアニジニウム系化合物はアルギニン血症の神経障害と深く関係していると考えられている . グアニジノ化合物の中には.トランスケトラーゼの活性を阻害し.脱髄の変化をもたらし.上部運動ニューロン徴候として現れるものがある。d-K-8-GVAなどは.神経伝達物質のγ-アミノブチルアミンの作用を阻害し.痙攣の発症を促進する。動物実験では.N-アセチルアギニンおよびハイパーアルギニンがマウス神経細胞膜のNa+-K+-ATPaseを著しく阻害し.またNa+-K+- ATPaseは神経細胞の興奮性や細胞膜の流動性の維持に重要な役割を果たし.阻害されるとてんかん発症を誘発します。アルギニンやハイパーアルギニンN-アセチルアルギニンはフリーラジカルの発生を誘発し.カタラーゼ.スーパーオキシドディスムターゼ.グルタチオンパーオキシダーの活性阻害により神経細胞の抗酸化力を低下させるともいわれます。
③アルギニンの蓄積：アルギニンは中枢神経系におけるシトルリン合成の基質であり.その反応は一酸化窒素合成酵素によって触媒され.シトルリンを生成する際に一酸化窒素を生成する。 アルギニン血症患者の脳脊髄液中のアルギニン濃度が著しく上昇することにより.間接的に一酸化窒素が増加し.神経毒として作用したり.神経系の増殖や分化を抑制する役割があることが知られています。
4.治療
アルギニン血症は.尿素サイクル異常症の中でも治療効果が高く.その治療は.タンパク質の摂取制限.必須アミノ酸の補給.廃棄窒素のバイパス代謝の促進という3つの領域からなります。
①食事療法：食事療法はアルギニン血症の治療において中心的な役割を果たし.その管理のカギとなる。 エネルギー供給の観点からタンパク質の摂取を制限し.低アルギニン食を推奨し.アルギニンを含まない分岐鎖アミノ酸を多く含む特殊アミノ酸粉末（25～50％）と天然タンパク質（50～70％）を適切に補給する。 特殊アミノ酸粉末は一般に0.7g/(kg-d)である。 尿素サイクル異常児の推奨タンパク質摂取量：生後1～3ヵ月は1.36～1.77g/（kg・d）.生後3～6ヵ月は1.31～1.36/（kg・d）.生後6～12ヵ月は1.14～1.31g/（kg・d）.2歳は0.97/（kg・d）.3歳は0.9 g/（kg・d）.4～6歳は 0.87 g/（kg・d /(kg-d) 心 1l.食事療法により.血中アルギニン濃度を正常値に維持し.疾患の進行を遅延・停止し.小児の神経症状を改善することができます。
②窒素のバイパス代謝の促進：小児の血中アンモニアが高い場合.安息香酸ナトリウムやフェニル酪酸ナトリウムを適用することで.尿中の窒素を馬尿酸やフェニルアセチルグルタミンアミドという形で排泄し.窒素の排泄を促進させる。 安息香酸ナトリウムは250me/(kg-d).フェニル酢酸ナトリウムは500mg/(kg-d)を投与し.血中アンモニア濃度は60umol/L以下にコントロールする。 急性高アンモニア血症は頻度が少なく.絶食.感染.蛋白負荷.麻酔.手術などで起こることが多いので.発症したら蛋白質断ち.高カロリー食の継続補充.窒素排泄促進などの対策をとり.高アンモニア性脳症の発症を予防するために積極的に治療する必要がある。
5.予後
予後は.治療開始時期.患者のコンプライアンス.神経症状の重症度.また患者の変異の種類に関係する。 その結果.54％の患者が認知機能を改善し.45％が身長を伸ばし.64％が寛解の程度の差こそあれ痙性麻痺を発症し.19％が制御不能.あるいは死に至った。
6.出生前診断
アルギニン血症は以下の2つの方法で出生前に診断することができます：
①遺伝子変異検査：アルギナーゼ遺伝子変異が明らかに認められる場合.羊水や絨毛の検体を採取しDNAを取り出して胎児アルギナーゼ遺伝子検査を行います；
②アルギナーゼ活性検査：羊水や絨毛の細胞にはアルギナーゼは発現しませんが.妊娠中期から末期に胎児のアルギナーゼは発現します。 羊水や絨毛絨毛ではアルギナーゼは発現していませんが.妊娠中期から後期の胎児赤血球のアルギナーゼ活性は生後レベルIIIJに達していますので.妊娠中期から後期の18-24週で臍帯穿刺を行い胎児赤血球を採取して.赤血球アルギナーゼ活性を測定することにより出生前診断を行うことは可能であります。
アルギニン血症は治療可能な先天性遺伝性代謝疾患であり.タンデム質量分析などの検査による早期診断により.患児への早期介入.食事療法や投薬による疾患進行の抑制.さらには無症候性生存を実現することができます。