病理学的な誤診の原因は様々であるが.その中でも疾患の定義や概念の不明確さは誤診の原因の一つである。WHOの新分類「女性生殖器の腫瘍」2014年版では多くの新しい用語.概念.定義について言及しており.これらの変更は婦人科腫瘍疾患に対する学界の現在の新しい理解を表しているといえるだろう。 今回は.上皮性卵巣腫瘍の項の変遷を簡単に振り返りたいと思います。
1. “接合部腫瘍・異型増殖性腫瘍”
接合部腫瘍の本来の意味は.腫瘍の形態や生物学的挙動が良性嚢胞腺腫と癌腫の中間に位置することであったが.研究の進展に伴いこの概念は変化している。 現在では.形質細胞性接合部腫瘍のみが比較的よく「接合部」の性質を備えていると考えられており.「接合部」腫瘍と表現される他のタイプの病変（粘液性.内膜症.明細胞.Brennerなど）には.信頼できる証拠はない。 接合型」の生物学的挙動.すなわち「接合型→がん発症→患者死亡」の連続性については.信頼できる証拠はない。 そのため.「非定型増殖性腫瘍」と呼ぶことを好む学者が増えている。
これらの腫瘍の診断用語は文献上かなり混乱しており.最も一般的なタイプの形質細胞腫には次の3つの一般名称がある：漿液性 border:1px solid #000; “EN-US”>SBT, 異型増殖性漿液症 腫瘍（APST）.M.D. Anderson Cancer Centreの診断用語である低悪性度漿液性腫瘍（STLMP）の3種類に分類されます。 理論的には.形質細胞性接合部腫瘍にはSBTを.それ以外の腫瘍には「非定型増殖性○○腫瘍」を用いるべきであるが.習慣により本版では妥協し.「接合部腫瘍／非定型増殖性腫瘍 “どちらの用語も同義語とみなし.使用することができます。 この妥協の精神は.今回のWHO分類の多くの部分に表れている。
2.卵巣粘液性新生物の異質性
卵巣粘液性新生物（腸型）は非常に不均一な腫瘍であり.「粘液性接合部嚢胞腺腫」と診断された患者の多くは.おそらく不十分なサンプリングのため.すぐに再発するか.死亡することさえあることに留意する必要があります。 卵巣粘液性接合部嚢胞腺腫のサンプリングの原則は以下の通りです。
1) 250 px 以下の腫瘍の場合.平均して腫瘍径 25 px につき 1 個以上。
2) 250 px 以上の腫瘍で.微小浸潤または上皮内癌の場合.腫瘍径 25 px あたり平均 2 枚以上。
(3) 固形乳頭.付着結節などには特に注意が必要であり.追加サンプリングが必要である。
実は粘液性嚢胞腺腫についても.中国では一般に「局所接合型」病変と呼ばれる「局所過形成を伴う粘液性嚢胞腺腫」や.時には「局所上皮内癌」に遭遇することが多く.上記のアプローチが可能である。 粘液性腫瘍は嚢胞壁が薄く.嚢胞壁組織の2-3片をワックスブロックの中に入れることができます。
3.接合型形質細胞腫の「非浸潤性移植」と「浸潤性移植・低悪性度形質細胞腫」。
形質細胞接合体腫瘍は.非浸潤性移植と浸潤性移植と呼ばれる2つの方法で腹膜（リンパ節を含む）に浸潤することがあります。
1) 非浸潤性移植：病変は臓器表面に限局していることが多く.上皮性または親繊維性組織の増殖性に分類される。
2) 浸潤性移植：病変はしばしば深部組織に浸潤し.腫瘍細胞は小さな固い巣.微小乳頭.篩状に配列し.巣の周囲には大きな空間がある。
浸潤性インプラントは組織形態学的.生物学的に低悪性度漿液性癌（LGSC）と同等であり.これは新分類における最も大きな変更点です。形質細胞性接合体腫瘍の予後不良は.この腫瘍のLGSCの発生と関連しています。
従来の分類では.生検標本が少なく.下層の組織が見えない腹膜移植病変は「非浸潤性移植」と診断していましたが.新しい分類では.生検材料の大きさにかかわらず.組織学的・細胞学的特徴が一致していれば「浸潤性移植」と診断します。 生検材料の大きさは考慮されていません。
形質細胞接合体腫瘍は.それ自体は患者の予後と関係ないが.浸潤性移植（低悪性度形質細胞腫）では患者の予後は悪くなる。非浸潤性移植も患者の予後に影響しないが.腹部癒着や再発の原因となり.時には外科的治療が必要となる。
4.接合部形質細胞腫の「微小浸潤性」「微小浸潤性がん」。
新分類では.形質細胞接合体腫瘍の「微小浸潤性癌」と「微小浸潤性癌」は.性質が異なる病変であるとされています。
(1) 微小浸潤を伴うSBT/APST：間葉系に豊富な好酸性細胞質を有する上皮細胞のクラスターを認め.接合部腫瘍の乳頭表面の好酸性細胞と同様であり.ERとPRは陰性.Ki-67インデックスは低いが.終末分化または加齢の兆候であると考えられ.予後に影響することはないと考えられる。
(2) 微小浸潤癌を伴うSBT/APST：組織・細胞形態は低悪性度形質細胞腫と同様であり.病変の最大径は5mm以下であり.実質的に「上皮内」低悪性度形質細胞腫であり.他のLGSCが大きい部位を除き.この時点で広範囲サンプリングを実施する必要があります。
5.微小乳頭状サブタイプSBT/非浸潤性LGSC”.
これらの病変は.特徴的な組織学的特徴を有する形質細胞接合体腫瘍であり.主な組織学的変化として.(i) 太い線維軸に細長い乳頭が周囲に「サンレイ」状に放射され.その長さは幅の5倍以上. (ii) 少数の表面乳頭が篩状構造を有する場合がある. (III) 少数の例で丸まった上皮索が.その上に “（4）これらの構造を有する病変は最大径5mm以上であること.（5）これらの構造を有し最大径5mm未満の病変は「局所性微小乳頭状特徴を有するSBT/APST」と診断されること。 “
6.卵巣の「低悪性度形質細胞腫」と「高悪性度形質細胞腫」。
WHOの2003年版では.腫瘍をグレード1（高分化型）.グレード1（高分化型）.グレード1（高分化型）に分類する3段階のグレーディングシステム.シルバーバーググレーディングシステムを推奨しています。 最近の研究により.卵巣形質細胞腫には大きく分けて2つのタイプがあり.発生機序.形態.免疫組織化学.分子遺伝学.化学療法に対する反応性が異なることが明らかになっています。 このため.低悪性度漿液性癌（LGSC, low grade serous carcinoma）と高悪性度漿液性癌（HGSC, high grade serous carcinoma）という二次的な等級付けが行われ.前者は主にKRASとBRAFの変異経路を経て.後者はしばしばTP53とP16が異常変化することが分かっています。 後者は.TP53やP16の異常を伴うことが多い。 二次分類システムは.使いやすく.再現性があり.より良い臨床管理の指針となることから.WHOの2014年版に採用されました。
Malpicaらが提案した二次分類体系の一次指標は核異型度であり.二次指標は核分割の数である。
[ハイレベル】です。］
—————————————————————-
核の大きさは3倍以上異なる多形性である
10HPFあたり12個を超える核分裂の数
一般的な壊死した多核腫瘍の巨大細胞
—————————————————————-
[低グレード】。］
—————————————————————-
核はより均一で.軽度から中程度の異方性しかない
核兵器部門＜＝10HPFあたり12個
壊死した腫瘍巨細胞や多核化した腫瘍巨細胞はない。
核小体は明らかで.細胞質内粘液が存在する場合がある
—————————————————————-
7. TP53のミスセンス変異.ナンセンス変異.野生型
免疫組織化学的なp53陽性は.卵巣の高悪性度形質細胞腫のほぼ100％.子宮内膜の高悪性度形質細胞腫の約75％に認められます。また.子宮内膜の低分化型内皮細胞腫の一部にもp53陽性があり.現在ほとんどの病院でこのタイプもII型癌として扱われています。
1) p53のびまん性強陽性（TP53ミスセンス変異）。
M.D.アンダーソンの基準は腫瘍細胞の90％以上が陽性.クラムの本では75％となっているが.昨年発表されたWHOでは60％陽性に変更.実際には遭遇するほぼ全ての細胞が100％陽性となる。 この状況は.TP53遺伝子のコドンの1つに変異があるためで.その結果.p53タンパク質は非常に安定で容易に分解されず.それゆえ免疫組織化学的に強い陽性となり.TP53のミスセンス変異を表している。 この場合.p53免疫組織化学の結果は「陽性」と判定される。
2) p53免疫組織化学「すべて陰性」（TP53ナンセンス変異） 2) p53免疫組織化学「すべて陰性」（TP53ナンセンス変異
TP53遺伝子がナンセンス変異しているため.p53タンパク質が「切断」され.p53抗体と結合する抗原決定基がないため.免疫組織化学は完全に陰性となる（染色システムが正常であることを確認し.同じセクションに陽性対照組織を追加してください）。 p53免疫組織化学も「陽性」と判定される。
3) P53免疫組織化学が「強陽性」または「弱陽性」（TP53野生型）
p53タンパク質は正常な組織にも発現しています。 正常なp53タンパク質は比較的早く分解されるため.免疫組織化学ではp53核陽性の細胞.弱陽性の細胞.陰性の細胞の割合しか示さず.TP53遺伝子は変異していない「野生型」であることを示しているので.p53免疫組織化学の結果は.こう判断する必要がある。 p53免疫組織化学の結果は「陰性」と判断してください。
8.卵巣肉芽状粘液性腫瘍（Ovarian pulpy mucinous tumours
全領域には.形質細胞性粘液性嚢胞腺腫.接合型形質細胞性粘液性嚢胞腺腫.形質細胞性粘液性癌が含まれます。
接合型形質細胞性新生物は.内頚部粘液性上皮と形質細胞性上皮の両方を持ち.いずれかのタイプの細胞の割合が10％以上であるものと定義される。 これは新たに同定された腫瘍ではなく.卵巣（接合部）粘液性嚢胞腺腫（子宮内膜型.ミュラー管型）および元々の形質細胞性-粘液性混合腫瘍に由来し.両者を区別する臨床的意義はないため.総称して「形質細胞性-粘液性腫瘍」と呼ばれるものである。 約3分の1の症例では.子宮内膜病変も認められ.子宮内膜症から腫瘍が発生した可能性が示唆されています。 子宮内膜症の臨床歴が長く.突然血清CA125が上昇した患者は.卵巣手術時に形質細胞性粘液性嚢胞腺腫または形質細胞性粘液性接合体腫瘍であることが多いが.中には粘液性上皮化生のみを有する患者も存在する。
卵巣接合部形質細胞性粘液腫瘍は.病理組織学的に.(i)広い乳頭.(ii)浮腫性乳頭間質.(iii)形質細胞性上皮と粘液性上皮の混合.(iv)大量の好中球浸潤という独特の特徴を有している。 日々の診察の中で.病理医が接合型形質細胞腫を「粘液性がん」と誤診しているのをよく見かけます。
パルプ状粘液癌は.これらの腫瘍の悪性端であり.しばしばパルプ状と粘液状の両方の癌を伴い.また子宮内膜癌.明細胞癌および扁平上皮癌を伴うことがある。
9.上皮性成分が混在する卵巣がん
旧分類では.二次成分の割合が10％を超えると.これらの腫瘍は混合上皮性腫瘍に分類された。 新分類では.このような場合.大細胞型に基づく分類が望ましいが.小細胞型も診断書に記載することができると言及されている。 例えば.高悪性度形質細胞腫に明らかな扁平上皮分化を伴う内膜様成分が認められる場合.「内膜様分化を伴う高悪性度形質細胞腫」と診断されることがあります。
10.2つのマジックナンバー “5mm “と “10%”
病変の長さが5mm以上かどうかが.「微小浸潤性形質細胞腫」と「浸潤性低悪性度形質細胞腫」の分かれ目であり.粘液性嚢胞腺腫の「上皮内癌」の分かれ目でもあります また.粘液性嚢胞腺腫における「上皮内癌」と「膨潤性（融合性）浸潤癌」の分かれ目であり.「局所小頭症を伴う接合型形質細胞腫」と「非浸潤性低級形質細胞腫」の分かれ道でもある。 また.「限局性小頭症を伴う接合型形質細胞腫」と「非浸潤性低悪性度形質細胞腫」のカットオフポイントでもあります。 当初のモノグラフでは「3mm」または「10mm2」の長さが使われていましたが.今回のWHOでは「5mm」に統一されました。
病変率10％とは.形質細胞腫.粘液性・粘液性膀胱腺腫.接合部腫瘍の切り口で.前者は10％未満.後者は10％以上とする。
11.卵巣のⅠ型癌とⅡ型癌
I型がんとは.子宮内膜がん.低悪性度形質細胞腫.粘液がん.明細胞がんなど.良性.接合型から悪性への変化が認められるがんを指し.II型がんは主に高悪性度形質細胞腫.がん肉腫などを指す。これらの腫瘍はin situがんの段階で高悪性度となる.あるいはin situがんの段階で発見が困難な腫瘍といえる。 子宮体部の透明細胞癌はⅡ型癌である。Ⅰ型とⅡ型は大まかにしか区別されず.真の病理診断では癌の組織型を明らかにする必要がある。
12.転移性細胞癌を削除しました。
卵巣の遊走子がんは独立した疾患ではなく.ほとんどがHGSCで.ごく一部に低分化の内膜症がんが存在します。
13.卵巣癌の組織学的悪性度分類
(1）子宮内膜がん：子宮体部内膜がんと同様.FIGO基準で3段階に分類される。
Grade1 Solid area <5%未満
グレード2 ベタ塗り面積 5%～50
グレード3 固形物面積50％以上
高い核グレード.1グレードアップ
2) 粘液癌：グレードはないが.3つのタイプに分けられる。
非浸潤性（上皮内癌）.病変部5mm以下
侵襲性病変（腫脹または癒着）＞5mm
卵巣の浸潤性（浸潤性）.親線維増殖性破壊性間質性浸潤.5mm以上.5mm以下でも “微小浸潤性粘液性がん “と呼ぶことができる。
3）形質細胞癌：高グレードと低グレードに分けられる.基準は上記参照。
(4) 透明細胞癌.未分化癌：それ自体が高悪性度であり.もはや等級付けされない。
5）形質細胞腫：形質細胞腫の成分は.前述の基準により高悪性度.低悪性度に分類されます。
(6) 悪性ブレンナー腫瘍：その悪性成分が尿路上皮癌の分類に従って低悪性度又は高悪性度に分類されるが.その内部成分が高悪性度形質細胞腫又は低分化内膜細胞腫でないこと。
14.卵巣癌.卵管癌.腹膜癌の病期分類基準の変更について
2014年.FIGOは卵巣がん.卵管がん.腹膜がんのステージング基準を更新し.一つにまとめました.つまり.卵管がん.卵巣がん.腹膜がんの個別のステージング基準はなくなりました。病変が卵巣や卵管だけに及んでいる状態をⅠ期といいます。 病理医は.臨床医から何が一次か区別するように強要される心配はもうない。 現在のところ.これら3つの部位はいずれも.(i)特にBRCA1/BRCA2変異を有する患者さんの卵管臍端.(ii)卵巣表面の中皮が陥入したもの.卵巣皮質包皮嚢胞.卵管上皮外形腫.(iii) 腹膜（いわゆる第2ミュラー系）に原基があると考えられるという説があります。
日常的な診断でも.この3つを区別すべきなのでしょうか？ 慣習に鑑み.以下の基準で区別することができる。
1) がん組織の主体が卵巣皮質にあり.腹膜や卵管への浸潤が少ない場合は.卵巣がんと診断されることがあります。
2) 病変が主に卵管に及ぶ場合.特にBRCA1/2変異がある場合は.卵管癌と診断される。
3）卵巣に病変がない場合，卵巣の表面のみに病変がある場合，卵巣の表層皮質が少量で病変の大部分が腹腔内にある場合は，腹膜の原発性高等級形質細胞腫と診断される。
(4) 卵巣.卵管.腹膜のいたるところに癌が存在し.判断できない場合は.原発部位不定の骨盤腹膜腔の高悪性度形質細胞腫と診断される。
現在.ほとんどの形質細胞腫は卵管に由来するという専門家のコンセンサスがありますが.広く採用されているわけではありません。
女性性器腫瘍の新分類における上皮性卵巣腫瘍の項では.さらに多くの要素や詳細を検討する必要がありますが.ここでは紙幅の都合上.詳細な説明は省略します。 新しい診断名や診断基準を病理診断業務に使用する前に.臨床医と十分にコミュニケーションをとり.診断や治療に狂いが生じるような不必要な誤解を避けることが重要であることを強調したい。 また.WHOの分類はあくまで現在の学術的な理解や基本的なコンセンサスであり.完璧とは言い難く.多くの欠点や妥協点.不満足な点があることを認識する必要があります。