小児白血病

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概要

小児期に発症する造血系の悪性腫瘍で、主に発熱、顔面蒼白、骨痛、皮膚出血、抑うつ、倦怠感などの症状が現れる。 原因はまだ完全には解明されておらず、ウイルス感染、電離放射線、環境など様々な要因が関係していると考えられている。 白血病の種類によって化学療法のレジメンや投薬量を使い分ける化学療法が主体である。

定義

  • 小児白血病は小児期に発症する悪性血液疾患であり、造血組織内の特定の血球系が過剰に増殖し、様々な組織や臓器に浸潤することで一連の臨床症状を引き起こす、中国で最も一般的な小児悪性腫瘍である。
  • 白血病の種類、治療法、症状などの違いにより、本項目は主な内容を簡単に説明したものであり、具体的な疾患の詳細については、該当する疾患の項目をお読みください。

    • 分類

    病気の経過と細胞の分化の程度によって分類される。

    小児急性白血病
  • 病気の進行が早く、急性リンパ性白血病と急性骨髄性白血病（急性非リンパ性白血病ともいう）に分けられます。
  • 急性リンパ芽球性白血病は小児に最も多くみられる白血病で、骨髄細胞の形態によりL1、L2、L3亜型に分けられる。
  • 急性骨髄性白血病は、細胞の形態によってさらにM0からM7に分類される。
  • M0は急性骨髄性白血病の微分化型である。
  • M1は未熟な急性骨髄性白血病である。
  • M2は部分分化型の急性骨髄性白血病である。
  • M3は急性前骨髄球性白血病である。
  • M4は急性顆粒球性白血病である。
  • M5は急性単球性白血病。
  • M6は急性赤色白血病である。
  • M7は急性巨核球性白血病である。
    • 小児の慢性白血病
  • 小児期の慢性白血病はまれである。
  • 主なものは慢性顆粒球性白血病（CML）で、小児白血病の約5％を占める。 次いで若年性骨髄単球性白血病（JMML）であり、小児では慢性骨髄単球性白血病と慢性リンパ性白血病は極めてまれである。
    • その他の特殊型

    幼児性白血病やダウン症候群を伴う小児急性白血病などがある。

    罹患率

  • 白血病は小児（0～14歳）に最も多いがんで、わが国では毎年約15,000人が罹患している。
  • ある国の調査によると、2018年から2020年までの中国における小児白血病の罹患率は100万人当たり42.33人、青年期（15～19歳）の白血病の罹患率は100万人当たり30.08人であった。
  • 小児白血病は急性リンパ芽球性白血病が最も多く、75～80％を占め、急性骨髄性白血病は15～20％で、慢性骨髄性白血病など他のタイプの白血病の発症率は比較的低い。

    • 原因

    原因

    現在のところ、本疾患の原因は完全には明らかではないが、以下の要因が関与している可能性がある。

    ウイルス感染

    鳥類白血病ウイルス（ALV）、ネズミ白血病ウイルス（MLV）、ネコ白血病ウイルス（FeLV）、テナガザル白血病ウイルス（GaLV）、網状内皮組織増殖ウイルス（REV）など、さまざまなレトロウイルスが白血病の原因となる。

    環境要因

  • 環境因子と白血病の発症との相関については多くの研究があるが、これまでに明らかにされた唯一の関連因子は電離放射線である。
  • 原発事故やその他の理由で放射線治療が必要になった場合など、電離放射線への著しい被曝は、小児の白血病のリスクを高める可能性がある。
  • 母親の妊娠前、妊娠中、妊娠後、父親の仕事場などで、ベンゼン、塩素系溶剤、有機溶剤、農薬などに長期間さらされることも、子どもの病気のリスクを高める可能性がある。
  • また、最近改築された環境や交通路などに住む子供も、白血病のリスクが高まる可能性がある。
  • 妊娠中のアルコール摂取も、出生後の乳幼児の急性骨髄性白血病のリスクを増加させる可能性があります。

    • 遺伝的要因

  • 小児白血病は遺伝病ではありませんが、ある種の遺伝的要因が関与しています。
  • 例えば、ダウン症候群（トリソミー21）、先天性遠位毛細血管拡張性紅斑（ブルーム症候群）、先天性再生不良性貧血、先天性心疾患などを持つ小児は、一般の小児に比べて白血病の発症率が高くなります。
  • 一卵性双生児の片方が6歳以内に白血病を発症した場合、もう片方も25％の確率で白血病を発症する。

    • 病態

    小児白血病の発症機序は完全には解明されていないが、以下の機序が白血病の発症に重要な役割を果たしていると考えられている。

    がん原遺伝子の形質転換

  • 染色体ゲノムにはがん原遺伝子が存在し、その主な機能は正常な状態では細胞の増殖、分化、老化および死の制御に関与することである。
  • 発がん因子の作用により、がん原遺伝子は点突然変異、染色体再配列、遺伝子増幅を起こし、がん遺伝子に変化する。

    • 癌遺伝子の異常

    がん遺伝子（RB、P53、P16、WT1など）に変異や欠失などの変異が生じると、がん遺伝子としての活性が失われ、がん細胞が異常に増殖して白血病が発症する。

    アポトーシスの阻害

  • アポトーシスは、ヒトの組織や臓器の発達における正常な細胞除去方法である。
  • アポトーシスが阻害または遮断されると、細胞は正常なアポトーシスを受けずに増殖を続け、その結果、病原性の突然変異が生じる。

    • 症状

    小児白血病の発症は緊急性に差があり、臨床症状は主に正常造血の阻害と白血病細胞の浸潤に関連するが、そのほとんどは非特異的であり、個人差が大きい。

    小児急性白血病

    急性白血病は小児の白血病の主な原因であり、通常急速に発病します。 発病前は倦怠感、倦怠感、食欲不振など「かぜ」に似た症状がみられます。 進行すると以下のような症状が現れます。

    貧血

  • 貧血は、皮膚や粘膜の青白さ、倦怠感、活動後の息切れなどで現れ、病気の進行とともに徐々に悪化します。
  • 罹病期間が短いため、貧血を認めない子どももいます。

    • 発熱

  • 発熱は持続的、高熱または微熱で、不規則です。
  • 高熱はしばしば二次感染を示唆し、口腔、歯肉、咽頭峡部の感染が最も多く、局所的な粘膜潰瘍や壊死が起こることがあります。

    • 出血

  • 出血は全身のあらゆる部位で起こる可能性があり、一般的には皮膚の点状出血、斑状出血、鼻血、歯肉出血などがある。
  • 眼底からの出血は視力障害につながる。
  • 重症例では、凝固異常により広範囲の出血が起こることがある。
  • 頭蓋内出血は、頭痛、嘔吐、瞳孔の大きさの不一致を引き起こし、昏睡や死に至ることもある。

    • 白血病細胞浸潤の症状

    リンパ節、肝臓、脾臓の腫大
  • 表在リンパ節は全身で軽度に腫大し、腫大リンパ節の多くは頸部、顎下、腋窩、鼠径部に触知できる。 縦隔リンパ節が腫大すると、窒息や呼吸困難を起こすことがある。
  • 肝腫大と脾腫大はほとんどが軽度から中等度であり、臨床症状は目立たず、身体診察で発見されることが多く、食欲不振、体重減少、腹部膨満感、圧痛などの症状を伴うことがある。
    • 骨および関節
  • 四肢の長い骨、肩、膝、手首、足首などの関節の痛みが通常最初の症状で、局所の発赤や腫脹は目立たない。
  • 胸骨の圧迫と痛みを伴うことが多い。
    • 中枢神経系
  • 脳実質および/または髄膜に浸潤した白血病細胞は中枢神経系症状を引き起こすことがある。
  • 一般的な症状としては、頭痛、嘔吐、眠気などがある。
    • 精巣

    主な症状は睾丸の局所的な腫大と圧痛で、陰嚢の皮膚は赤黒くなることがある。

    その他
  • 少数の小児に皮膚浸潤の症状がみられ、丘疹、斑状斑、結節またはしこりとして現れる。
  • 腎浸潤では、血尿や尿の泡立ちなどの症状がみられます。
  • 歯肉や口腔粘膜への浸潤は、局所の腫脹や口内炎を引き起こすことがある。

    • 小児慢性白血病

  • 小児の慢性白血病は臨床ではまれで、発症が遅く、通常、初期には明らかな症状がなく、健康診断や他の疾患の治療を受ける際に、血球数の異常や脾腫によって発見されることが多い。
  • 小児では、疲労感、脱力感、食欲不振、微熱、発汗過多、体重減少、心窩部不快感などを訴えることが多い。

    • 診察

    内科

    小児科

    発熱、顔面蒼白、倦怠感、皮膚の点状出血、歯ぐきの出血、鼻血などの症状がある場合は、速やかに医療機関を受診してください。

    血液内科

    このような症状のあるお子さんは、血液内科に紹介されることもあります。

    準備

    クリニックへの行き方：登録、書類の準備、よくある質問

    受診のポイント

  • 診察、採血、画像検査などを行いますので、脱ぎ着のしやすい、ゆったりとした服装で来院してください。
  • 保護者の方は、発熱や痛みのある部位、皮膚からの出血部位など、お子さんが経験した症状を詳しく記録しておくとよいでしょう。

    • 受診準備チェックリスト

    症状リスト

    症状の発現時期、特殊な症状などに特に注意が必要です。

  • 子どもに脱力感、元気のなさ、食欲不振はあるか？
  • 皮膚の点状出血、歯ぐきの出血、鼻血などの出血症状があるか。
  • 骨や関節の痛みはあるか？
  • 子どもに発熱はありますか？
  • 腹部膨満感があるか？
    • 病歴チェックリスト
  • 先天性疾患や遺伝性疾患があるか？ 例えば、ダウン症、遠位毛細血管拡張を伴う先天性紅斑など。
  • 最近、電離放射線や放射線治療を受けたことがあるか。
  • 子どもの母親が妊娠中にベンゼン、塩素系溶剤、有機溶剤、殺虫剤などに長期間さらされた既往歴があるか、父親はあるか。
  • 子供に白血病の家族がいるか？
    • チェックリスト

    過去6ヵ月間の検査結果。

  • 血液検査、骨髄検査、細胞化学検査、細胞遺伝学検査、分子生物学検査など。
  • 画像検査：超音波検査、CT検査

    • 診断

    診断基準

    病歴

  • 先天性または遺伝性疾患、ダウン症候群、先天性遠位毛細血管拡張性紅斑、先天性再生不良性貧血、先天性心疾患など。
  • 最近、電離放射線または放射線療法を受けたことがある。
  • 母親の妊娠中および父親の妊娠中に、ベンゼン、塩素系溶剤、有機溶剤、殺虫剤などに長期間暴露された既往歴。
  • 白血病の家族歴。

    • 臨床症状

  • 発熱、顔面蒼白、抑うつ、脱力感、歯ぐきからの出血、鼻血などを呈する。
  • 医師は小児の身体診察も行い、小児によっては皮膚に点状出血や紫斑がみられることがある。 触診で腹部の圧痛を認めることもあります。

    • 臨床検査

    定期的な血液検査
  • 白血球数は診断の助けとなり、臨床病期分類の基礎となる。
  • ヘモグロビンと赤血球は貧血の評価に用いられ、通常は減少している。
  • 血小板は程度の差こそあれ減少していることがある。
    • 骨髄検査
  • 骨髄検査は診断を確定し、治療効果を評価する上で重要です。
  • ほとんどの急性白血病では、骨髄は有核細胞（主に原始細胞）の著しい増殖を示します。
  • 慢性白血病では、顆粒球を主体とする極めて活発な骨髄過形成を示すことがある。 巨核球は正常か増加し、進行期では減少する。
  • この検査には骨髄吸引が必要ですが、親は子供の心理的な安らぎをよくする必要があり、あまり神経質にならず、リラックスして医師に協力することができます。
    • 細胞化学検査
  • 主に様々なタイプの白血病の同定に用いられ、一般的には末梢血や骨髄を検体とします。
  • 主なものには、ミエロペルオキシダーゼ（MPO）、グリコーゲン染色（PAS）、非特異的エステラーゼ（NSE）などがあります。
    • 細胞遺伝学的および分子生物学的検査
  • 白血病はしばしば特異的な細胞遺伝学的（染色体核型）および分子生物学的変化（融合遺伝子、遺伝子変異など）を伴う。
  • この検査に一般的に使用される検体は末梢血または骨髄で、主にタイピングと予後の評価に使用される。
    • 血液生化学検査
  • 肝機能、腎機能、乳酸脱水素酵素、電解質は必須の検査で、主に生体の状態を評価するために用いられる。
  • 血中尿酸および乳酸脱水素酵素の上昇は、白血球量の多い小児でみられることがある。

    • 画像検査

    超音波検査
  • 腹部超音波検査は腹部臓器の把握に役立つ。
  • 検査では肝臓と脾臓の腫大が認められる。
    • CT検査
  • 胸部CT/強調CTは、縦隔リンパ節腫大の評価に役立ちます。
  • 頭部CTは中枢神経系白血病の評価や頭蓋内出血などの除外に用いられる。 必要に応じて磁気共鳴（MRI）を行うこともある。

    • 鑑別診断

    病初期に症状が非典型的な場合、特に白血球数が正常または減少している場合は、再生不良性貧血、伝染性単核球症、白血病様反応との鑑別が重要である。

    再生不良性貧血

    類似点：両者とも貧血、血小板減少、皮膚や粘膜からの出血を呈することがある。

    相違点：再生不良性貧血の血液像は全血球の減少を示し、肝臓、脾臓、リンパ節は腫大せず、骨髄有核細胞の過形成を認め、ナイーブ白血球の過形成は認められない。

    感染性単核球症

    類似点：両者とも肝腫大、脾腫、白血球数増加を呈することがある。

    相違点：経過は一般に良好で、血液像は1ヵ月程度でほぼ正常に戻る。血清等比凝集反応は陽性で、骨髄には白血病性変化はみられない。

    白血病様反応

    類似点：両者とも白血球数の有意な増加を呈することがある。

    相違点：白血病様反応は重症感染症、悪性腫瘍、その他の基礎疾患を合併することが多く、対応する基礎疾患の臨床症状がみられる。 基礎疾患のコントロール後は、白血球は正常に戻る。

    治療

  • 治療の目的：急性白血病の治療目標は、体内の白血病細胞を完全に除去し、正常な造血機能を回復させることであり、化学療法が最も重要な手段である。
  • 治療原則：医師は病型分類の結果と臨床的特徴によって予後リスクを層別化し、最適で完全かつ体系的な治療計画を選択・立案する。 慢性白血病は、慢性期には薬物療法、放射線療法、脾臓摘出術で軽快し、急性期には化学療法でコントロールする。

    • 支持療法

    抗感染療法

  • 化学療法の段階では、保護的環境隔離が院内交差感染の減少に有効である。 細菌感染を合併している場合は、強力な抗菌薬を優先的に使用し、薬剤感受性試験の結果に応じて抗菌薬を調整する。
  • 一般的に使用される広域抗菌薬にはレボフロキサシンやアモキシシリンなどがある。
  • 抗菌薬の使用は医師の指導のもとに行い、自己判断は禁物である。

    • 成分輸血

  • 血小板減少による出血には血小板濃厚液を輸血し、明らかな貧血には赤血球を輸血し、適切な場合には免疫グロブリンを静脈内輸血する。
  • 血液成分輸血の過程で不快感があったり、皮膚が赤く腫れたり痒みがあったりした場合は、速やかに医療従事者に申し出て治療を受けてください。

    • 化学療法

  • 化学療法の主な目的は、白血病細胞を死滅させ、白血病細胞の浸潤による症状を緩和することで、病状の緩和と治療効果の定着を図り、薬剤耐性を低下させて治癒に導くことです。
  • 化学療法には、導入療法、早期集中療法、寛解後の強化療法、遅延集中療法、維持療法、髄外白血病の予防と治療などがあります。 小児の状態によっては、遅延集中療法の後に中間療法（継続療法）が追加されることもある。
  • 導入期の治療は小児の長期無病生存の鍵であり、一般的に使用される化学療法剤には、シクロホスファミド（CTX）、ビンクリスチン（VCR）またはビンクリスチンデキストラン（VDS）、ドキシサイクリン（DNR）、レボドパ単剤（L-asp）などがある。 プレドニゾン（Pred）やデキサメタゾン（Dex）などのグルココルチコイドもこの段階の治療レジメンの一部である。
  • 小児は化学療法後の骨髄抑制性の副作用を受けやすいので、吐き気、嘔吐、発熱、下痢などの副作用があれば担当の医師に報告する。

    • その他の薬剤

    コロニー刺激因子

  • 化学療法の休薬中に骨髄抑制が著明な場合は、白血球数を増加させるために顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）などのコロニー刺激因子が投与されることがあります。
  • 発熱、皮膚のかゆみ、斑状丘疹性皮疹、筋肉痛などの副作用が現れることがあります。

    • 分子標的療法

  • 分子標的療法は、腫瘍組織または細胞の特定の（または比較的特定の）分子を標的とし、分子標的薬を用いて標的の生物学的機能を特異的に阻害することにより、分子レベルで腫瘍細胞の増殖を抑制し、さらには腫瘍を消失させる治療法である。
  • 一般的に使用される薬剤はイマチニブ

    • インターフェロンα

  • インターフェロン-α（IFN-α）は、分子標的薬が登場する以前に選択されていた薬剤である。
  • 主にTKIや造血幹細胞移植の適応とならない小児に使用される。

    • 放射線療法　

  • 医師は治療計画に基づいて放射線療法を計画する必要があるかどうかを決定する。
  • 脾臓が極度に腫大している化学療法抵抗性の慢性顆粒球性白血病の小児では、脾臓領域への放射線照射が行われることがあり、骨や軟部組織への浸潤がある場合には局所放射線療法が行われることもあります。
  • 著しいリンパ節腫大、神経浸潤、重要臓器や骨への浸潤があり、局所症状を伴う場合は放射線療法を考慮することができ、リンパ球数をある程度減少させることができるが、生存期間を延長させることはできない。

    • 造血幹細胞移植と化学療法の併用

  • 造血幹細胞移植は、特定の疾患の治療のために、前治療（化学療法/放射線療法）を受けた小児に正常なヒト造血幹細胞を静脈内注入し、造血機能と免疫機能を再確立するものである。
  • 造血幹細胞移植は、自家造血幹細胞移植、一卵性双生児間の同種造血幹細胞移植、およびドナーの遺伝学的特徴による同種造血幹細胞移植に分類されます。
  • 造血幹細胞移植は、小児の治療計画によって必要であれば手配することができます。
  • 造血幹細胞移植後は、定期的に薬を服用し、交差感染を避け、衛生管理を徹底することが勧められます。

    • 外科的治療

  • 脾臓が巨大で慢性顆粒球性白血病の症状が強い場合、または脾機能亢進症がある場合は、脾臓摘出術を行う必要があります。
  • 小児に対する脾臓摘出術の時期には一定の条件があり、9歳未満の小児はできるだけ脾臓摘出術を行うべきではなく、正確な手術の時期は、病状を見極め、長所と短所を天秤にかけて医師が決定すればよい。
  • 脾臓摘出術は感染症、塞栓症、出血を合併することがあり、また重症感染症で死亡することもあります。

    • 予後

    治療

    小児白血病の種類によって予後は以下のように異なります。

  • 小児急性リンパ芽球性白血病はもはや致死的とは考えられておらず、5年生存率は70～95％である。
  • 小児急性非リンパ芽球性白血病に対する造血幹細胞移植を併用した化学療法後の5年無病生存率は60～70％に達する。
  • 慢性顆粒球性白血病は、いったん急性白血病に移行すると予後が悪くなる。

    • 5年生存率とは、腫瘍に対する様々な包括的治療を行った後、5年以上生存した患者の割合のことで、5年後の再発確率は非常に低く、一般的に臨床的治癒とみなすことができる。

    危険性

  • 小児急性リンパ性白血病の5年生存率は高いが、それでも生命を脅かすことがある。
  • また、入院が長期化するなどの心理的ストレスもあります。

    • 日常

    日常管理

    日常管理

  • 打撲や転倒による出血を防ぐため、激しい運動を制限する。
  • 安全な生活環境を整え、危険なおもちゃで遊ばせない。
  • この病気は長期的な治療が必要であり、親は子供を慰め、精神的なプレッシャーを軽減する必要がある。

    • 食事管理

  • 生後6ヵ月未満の子どもは、一般的に元の食事療法を続けることができる。
  • 生後6ヵ月以上の子どもは、通常、補完食を追加するか、普通食を与えている。 栄養のバランスを考慮し、軽くて消化のよいものを選び、少量ずつ頻回に食事をとることを勧める。
  • 食事の衛生と食器の消毒に注意する。

    • 皮膚の管理

  • 衣服は着脱しやすく、純綿で柔らかく、ゆったりしたものを選ぶ。
  • 皮膚をひっかかないように爪を短く切る。
  • 口の中を清潔に保ち、食事の前後にぬるま湯かマウスウォッシュですすぐ。
  • 衣服やズボンは定期的に交換し、皮膚への刺激を避けるため、香料を含む石鹸やシャワージェルで皮膚を洗うことは避ける。
  • 小児は排便習慣を良好に保ち、胃腸管の健康維持に注意し、肛門周囲膿瘍を予防するために排便後は温水または薄い塩水で肛門周囲を洗浄する。

    • 経過観察

  • 治療を受けた後は、医師の指示に従い、定期的な検査を受けることをお勧めします。
  • 通常、血液検査や骨髄検査が必要です。
  • 治療後に皮膚や粘膜からの出血や発熱が見られた場合は、速やかに医師に相談することが望ましい。

    • 予防

    小児白血病の予防法は確立されていませんが、疑われる環境因子への曝露を避け、良好な生活習慣を守ることが健康維持に役立ちます。

  • 電離放射線（X線など）への曝露を避け、母親は妊娠中の曝露を避け、やむを得ず曝露する場合は防護策を講じる。
  • 目、口、鼻、耳を手で触らない、食器やその他の家庭用品を他の人と共有しない、感染を防ぐために頻繁に手を洗うなど、子どもたちが良い衛生習慣を身につけられるようにしましょう。
  • 白血病の家族歴のある人は、遺伝カウンセリングを受け、定期的に健康診断を受けるべきである。
  • ダウン症や先天性精巣低形成症などの出生率を下げるため、出生前検診を重視すべきである。
  • 女性の妊娠準備中および妊娠中は、男女ともにベンゼン、塩素系溶剤、有機溶剤、農薬などの化学物質への曝露を避けるべきである。
  • 子どもにとって好ましい生活環境を整え、リフォームしたての部屋に住まないようにする。