純粋赤血球白血病



急性骨髄性白血病の概要

急性骨髄性白血病は急性骨髄性白血病の一種で、骨髄中の赤血球が著しく増殖し、主に倦怠感、パニック、めまいなどの貧血症状が現れ、患者によっては出血、感染症を合併することもある 化学療法と同種造血幹細胞移植が主な治療法である 化学療法は効果がなく予後不良であり、早期に同種造血幹細胞移植を行うことで予後を改善することができる

定義

純粋赤血球白血病は、世界保健機関（WHO）の分類における急性骨髄性白血病の特定のタイプであり、主に骨髄における赤系統細胞の著しい増殖を特徴とする。

以前は純粋赤血球白血病と赤色白血病を総称して急性赤系統白血病と呼んでいたが、急性赤系統白血病の大部分は原始細胞が20％未満であることから、2016年にWHOはこれらの症例の大部分を骨髄異形成症候群（MDS）に分類した。 今回の改訂では、純粋赤芽球性白血病のみが残された。

純粋赤血球白血病は、骨髄中のナイーブ赤血球の割合が全有核細胞の80％以上であり、そのうち30％以上が原始的ナイーブ細胞、20％未満が原始的顆粒球である。

臨床的にはまれな疾患である。 患者は著明な貧血で、骨髄中に1個以上の核小体を有する中型または大型のナイーブ赤血球が認められる。 末梢血では有核赤血球が認められ、臨床的進行は急速である。

病態

純粋な赤血球白血病は臨床的にまれで、急性骨髄性白血病の1％未満であり、中国における正確な疫学データはない。

病因

純粋赤芽球性白血病の病因および病態は完全には解明されておらず、白血病と類似している可能性がある。

原因

純赤芽球性白血病の病因は不明であり、白血病と類似している可能性がある。 イオン線、化学物質、ウイルス感染および遺伝は、さまざまな機序で正常な造血幹細胞/前駆細胞にDNA変異を引き起こし、最終的に造血幹細胞/前駆細胞の悪性増殖を引き起こし、白血病に至る。

電離放射線

X線、γ線など。 大面積、高線量の放射線照射は、骨髄抑制、体内免疫の低下、DNAの突然変異、切断、組換えなどを引き起こし、白血病の原因となることが研究で示されている。

化学的要因

化学物質

ベンゼンおよびベンゼンを含む有機溶剤：ベンゼンは脂肪溶解性の強い揮発性有機溶剤であり、皮膚や肺から体内に入りやすく、脂肪組織や脳組織に蓄積し、染色体異常や白血病を引き起こす作用が大きい。

喫煙：タバコには、ベンゼン、ウレタン、ニトロソアミン、放射性物質など、白血病を引き起こす可能性のある化学物質が含まれている。

薬剤

抗腫瘍剤：主にアルキル化剤とトポイソメラーゼII阻害剤、例えばシクロホスファミド、フェニル酪酸ナイトロジェンマスタード、ロイコボリンなどで、遺伝子変異を引き起こし白血病の発生につながる可能性がある。

その他の薬剤：フラボノイド、カテコール、カフェイン、キノロン系抗菌薬など。妊娠中にこれらの薬剤に暴露されると、胎児の白血病リスクが上昇する可能性がある。

遺伝的要因

白血病は遺伝病ではないが、白血病患者の家族歴は8.1％であることが文献で報告されている。

一卵性双生児の場合、片方が白血病に罹患するともう片方も20％の確率で白血病に罹患し、双子がホモ接合性の白血病に罹患することもある。

ダウン症候群やファンコニー貧血などの特定の先天性疾患を持つ人は、一般の人に比べて白血病を発症する可能性が20倍高い。

その他の血液疾患

骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、再生不良性貧血は白血病に発展する可能性があります。

危険因子

長期にわたる大量の喫煙や飲酒。

原子力放射線区域での生活、放射線作業など電離放射線への長期暴露。

ベンゼンおよびその誘導体、ガソリン、ゴム、塗料、防腐剤、殺虫剤などへの長期暴露。

骨髄異形成症候群、再生不良性貧血などの血液疾患の既往歴がある。

長期間の化学療法や放射線療法を受けた悪性腫瘍の既往歴。

両親、子供などの直系血族、または兄弟、姉妹、叔父などの3世代以内の傍系血族に白血病患者がいる。

近親者の結婚。

病態

純粋赤血球白血病の病態は完全には明らかではないが、白血病細胞は自己複製能の亢進、制御不能な増殖、分化障害、アポトーシス障害を有し、細胞発生の様々な段階で停滞し、最終的に正常な造血を阻害し、他の組織に浸潤すると考えられている。

がん原遺伝子の形質転換

ヒトの染色体ゲノムにはがん原遺伝子が存在し、正常な状態では、その主な機能は細胞の増殖、分化、老化と死の制御に関与することである。

発がん因子の作用により、がん原遺伝子は点突然変異、染色体再配列、遺伝子増幅を起こし、がん遺伝子に変化する。

癌遺伝子の異常

生体内のがん遺伝子が変異や欠失を起こすと、がん遺伝子としての活性を失い、白血病細胞が異常に増殖して白血病が発症する。

純赤血球白血病患者では、がん遺伝子TP53の変異が多いことが判明している。

アポトーシス障害

アポトーシスは遺伝子の制御下にある細胞の自己死のプロセスであり、ヒトの組織や臓器の発達における正常な細胞除去方法である。

アポトーシスが阻害または遮断されると、細胞は正常なアポトーシスを受けずに増殖を続け、突然変異を引き起こす。

第二の攻撃」理論

上記の遺伝子変化は、ある種の遺伝子異常に基づいている可能性があり、それらが相まって造血細胞の分化が阻害されたり、破壊されたりする可能性がある [1-4]。

症状

純粋赤血球白血病の症状は、他のタイプの急性白血病と類似している。 白血病細胞は骨髄の正常な造血機能を阻害し、血液細胞数の減少および髄外組織および臓器への浸潤を引き起こし、その結果、対応する症状が現れる。

主な症状

貧血

貧血は純赤血球白血病の最も明らかな症状であり、顔面蒼白、全身脱力感、パニック、胸部圧迫感、息切れ、めまいなどの症状として現れることがほとんどである。

急性に発症すると、貧血は徐々に悪化します。

出血

皮膚出血、点状出血、鼻出血、歯肉出血、口腔内水疱など、主に皮膚や粘膜からの出血。

消化管、呼吸器、尿路、子宮、眼底、中枢神経系などの深部臓器からの出血もみられ、重症の場合は生命を脅かすこともある。

純赤血球白血病の出血症状は軽い。

発熱

不規則な発熱がほとんどで、39～40℃以上の高熱が出ることもあり、悪寒や発汗を伴います。

高熱が持続する場合は、口腔内感染を中心とした様々な部位への感染が重なり、急速に菌血症や敗血症に移行する可能性がある。

原因菌として最も多いのはグラム陰性桿菌である。 真菌感染症は抗生物質の長期投与や顆粒球減少症で起こることがあり、免疫不全の患者の中にはウイルス感染症と併発しやすい人もいる。

浸潤症状

肝・脾臓腫大

純粋赤血球白血病の初期には肝腫大、脾腫大は目立たないが、後期になると肝腫大、脾腫大が目立つことがある。

脾腫が胸郭下5cmを超える場合は、骨髄異形成症候群に続発する可能性を考慮する必要がある。

その他

発症時に白血球数が著しく増加している患者もおり、白血球のうっ滞による胸骨下部の圧迫痛がみられることがある。 骨膜に白血病細胞が浸潤して骨痛や関節痛が生じることもある。

ごく少数の患者は、皮膚のしこり、歯肉の腫れ、あるいは神経浸潤を起こすことがあり、これはかすみ目やけいれんで現れることがある。

リンパ節腫大を呈する患者はごく少数である。

医師の診察を受ける

めまい、脱力感、顔面蒼白などの貧血症状が現れたら、血液内科を受診する。

診療科

血液内科

顔面蒼白、脱力感、めまい、頭痛、皮膚や粘膜からの出血を繰り返すなどの症状がある場合は、血液内科を第一選択とする。

救急科

重症の出血や感染症でバイタルサインが不安定な場合は、まず救急外来を受診する。

診療の準備

受診の準備：受付、書類の準備、よくあるトラブルなど。

受診のポイント

バイタルサインが不安定な場合は、120番通報して病院に行くことをお勧めします。

医師の診察が受けやすいように、ゆったりとした服を着てください。

医師の判断の妨げにならないよう、化粧、口紅、マニキュアなどはつけないでください。

患者の症状が明らかな場合は、家族が付き添うことを勧める。

準備チェックリスト

症状リスト

発症時期、特殊な症状などに注意する。

全身脱力感、胸部圧迫感、パニック、めまいなどの症状はないか。

皮膚に出血斑、口腔粘膜に血豆などはないか。

鼻血、吐血、黒色便などはありますか？ 毎回の出血量の目安は？

月経が長引いたり、月経量が増えたりしていませんか？

骨の痛みや関節の痛みはありますか？

発熱はありますか？ 最高体温は何度ですか？ 発熱前に寒気や悪寒はありますか？

咳、痰、腹痛、下痢などの感染症状はあるか？

既往歴のリスト

骨髄異形成症候群、再生不良性貧血など他の血液疾患の既往歴はあるか？

他の悪性腫瘍の既往歴はあるか？ 放射線療法や化学療法などの抗腫瘍治療を受けたことがあるか。

農薬、ゴム、ガソリンなど、有毒で有害な化学物質に長期間さらされたことがあるか。

放射線やその他の放射線に長期間さらされていないか。

家族に白血病患者がいないか？

喫煙や飲酒を長期間していないか？ または母親が妊娠中に喫煙や飲酒をしていないか？

チェックリスト

過去6ヵ月間の検査結果（診察時に持参可

定期血液検査、末梢血塗抹検査、血液生化学検査などの最近の血液学的検査結果。

胸部CT、腹部超音波などの画像検査結果

骨髄塗抹、骨髄生検、染色体、フローサイトメトリーなどの骨髄検査結果 [5-6] 。

診断

純赤血球白血病の診断は、主に骨髄塗抹検査やその他の検査結果に基づいて行われる。

診断は以下に基づいて行われる

病歴

骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、発作性睡眠時血色素尿症などの他の血液疾患の既往歴。

悪性腫瘍に対する放射線療法または化学療法を受けたことがある。

化学物質や電離放射線に長期間さらされた既往歴がある。

白血病の家族歴がある。

母親が妊娠中に禁煙または禁酒していない。

臨床症状

貧血：全身脱力感、パニック、胸部圧迫感、めまい。

出血：皮膚出血斑、鼻血、消化管出血など。

感染：発熱、咳、呼吸困難、下痢など。

浸潤：肝腫大、脾腫大、胸骨圧迫痛などがみられる。

身体所見

バイタルサイン：貧血がひどく心拍数が上昇している場合、感染症では体温が上昇している場合、重度の出血では血圧が低下している場合がある。

視診：顔面蒼白、皮膚出血、口腔内の血豆の有無を確認する。

触診：肝腫大、脾腫大、リンパ節腫大、胸骨圧迫痛の有無を確認する。

聴診：肺の感染症がある場合は、肺のラ音が聞こえます。

臨床検査

血液検査

ヘモグロビン数と赤血球数が減少し、貧血の程度はさまざまで、ほとんどの貧血は正常球性、少数の貧血は微小球性低色素性である。

白血球数は通常低値であるが、正常値であったり、少数の症例では高値であったりする。

血小板数は通常減少するが、正常の場合もある。

末梢血塗抹標本

すべての段階の若い赤血球に形態異常がみられ、原始赤血球が優位である。

血液生化学

血清乳酸脱水素酵素（LDH）が上昇する患者もいる。

白血球数が多い患者では尿酸が上昇することがある。

骨髄塗抹検査

骨髄塗抹標本は純粋赤血球白血病の診断に最も重要な検査です：

骨髄過形成が著しいか、極めて活発である。

純粋赤血球白血病では、骨髄中のナイーブ赤血球の割合は全有核細胞の80％以上で、30％以上の原始的ナイーブ細胞と20％未満の原始的顆粒球を含む。

骨髄染色

ミエロペルオキシダーゼ（MPO）とスダンブラックB（SBB）染色は陰性ですが、α-ナフトールアセテート、酸性ホスファターゼ、ペルオキシナイトライトシッフ（PAS）染色は純粋な赤血球白血病の骨髄では陽性です。

骨髄生検

骨髄組織切片では、脂肪細胞はほとんどあるいは全くなく、異常に活発な骨髄増殖が認められた。

フローサイトメトリー

目的：フローサイトメトリーは、主に白血病のタイピングと診断のために、骨髄内の個々の細胞表面の分子マーカーを検出するために使用される。

結果：純粋赤血球白血病の骨髄中の高分化原始（赤）細胞は、ヘモグロビンAおよび血液型糖蛋白を発現するが、MPOおよび他の骨髄系マーカーは陰性であり、CD34およびHLA-DRは通常陰性であるが、CD117は陽性となることがある。

染色体および分子生物学的検査

純粋な赤芽球性白血病では特異的な細胞遺伝学的異常はみられない。 一部の症例では、-5/del（5q）、-7/del（7q）、および+8などの複数の染色体構造異常を伴う複雑な核型を伴い、骨髄異形成症候群からの移行が最も多い。

TP53変異は一般的である。

画像診断

胸部CT：複合肺感染症例では、肺に炎症性変化を認めることがほとんどである。

腹部超音波検査：肝腫大や脾腫大の有無を判断できる。

鑑別診断

巨赤芽球性貧血

巨赤芽球性貧血と赤芽球性貧血の鑑別は困難であるが、巨赤芽球性貧血の多くは栄養不良や吸収不良の既往があり、顆粒系の異常増殖や骨髄の病的造血はなく、葉酸やビタミンB12による治療が有効である。

溶血性貧血

純粋な赤芽球性白血病は、骨髄塗抹標本で赤系統が極めて過形成で活発であるため、溶血性貧血と容易に混同される。 しかし、溶血性貧血は、しばしば血色素尿、ビリルビン上昇、および溶血関連マーカーの異常によって区別される。

骨髄異形成症候群

純粋な赤血球白血病は骨髄異形成症候群から進行することがあり、鑑別が難しいことがあるが、骨髄異形成症候群では骨髄の原始細胞は20％未満である [1,7-8] 。

治療

治療の目的：白血病細胞を体内から除去し、造血機能を回復させる。

治療の原則：純赤血球白血病に対する標準的な治療計画はない。 化学療法が主な治療法であり、化学療法により支持療法を強化し、出血や感染を予防し、条件の整った患者には造血幹細胞移植を選択することもある。

対症療法

一般的な支持療法

安静への注意：患者は活動を減らすべきであり、呼吸困難のある患者は酸素吸入や補助換気の強化が必要である。

化学療法中：患者は層流病棟または無菌病棟で生活し、病棟は毎日紫外線で殺菌する。

自己防衛の強化：個人衛生に注意し、毎日頻繁に手を洗い、食後と就寝前に頻繁に口をすすぎ、過マンガン酸カリウムを用いた座浴を1日2回行う。

食事上の注意：すべての食べ物や飲み物は温めてから食べること、食器の清潔さに注意すること、冷たすぎたり熱すぎたりする食べ物を食べないこと、腸を妨げないようにすること。 抗白血病治療は、患者の消化管粘膜の損傷や機能障害を引き起こす可能性があるため、栄養補給に注意を払い、水分と電解質のバランスを保ち、高タンパク、高カロリーで消化のよい食事を与え、必要に応じて静脈から栄養を補給する。

貧血の改善

貧血は純赤血球白血病の最も一般的な症状である。

化学療法中にヘモグロビンが60g/L未満になったり、貧血の症状が重くなったりした場合は、赤血球輸血で貧血の症状を改善することができる。

化学療法中にヘモグロビンが減少した場合は、エリスロポエチンを投与して赤血球を増やすことができる。

感染予防

重症の感染症は生命を脅かすことがあります。

発熱と感染の徴候がみられたら、ただちに関連する体液を採取して微生物学的培養を行い、治療には抗生物質を経験的に使用し、微生物学的培養の結果に応じて投薬量を調整する。

患者の免疫機能が低下しているため、重症の細菌やウイルス感染症の治療が無効な場合は、高用量のガンマグロブリンを静脈注射することができる。

化学療法後の重度の顆粒球減少に対しては、白血球を増やすために顆粒球コロニー刺激因子を投与する。

止血

出血を伴う血小板減少に対しては、ヘマグルチニンやアミノグルタミン酸などの薬剤を用いて止血を行うことができる。

化学療法の結果、血小板数が20×109/L未満まで急速に低下した場合は、予防的に血小板輸血を行うことができる。

血小板輸血は、血小板数が40×109/L未満で、従来の方法では止血できない活発な出血がある場合に実行可能である。

化学療法後の血小板減少に対しては、インターロイキン-11を投与して血小板療法を高めることができる。

化学療法の副作用の予防

化学療法中は、白血病細胞の崩壊により、細胞内容物が大量に放出されるため、尿酸が上昇し、重症例では急性腎不全を起こすことがあるので、尿酸のコントロールと尿のアルカリ化治療を強化し、水分摂取の強化に注意する必要がある。

また、化学療法薬による肝臓へのダメージがあるため、治療中は肝臓を保護するために肝庇護薬を投与する必要がある。

アントラサイクリンを主成分とする化学療法薬の長期使用は心臓に何らかの毒性をもたらす可能性があるため、定期的な心機能のモニタリングが必要であり、必要に応じて心保護薬を使用する。

抗白血病治療

純赤血球白血病に対する標準的な治療法はなく、化学療法が主な治療戦略である。 抗白血病治療は通常2段階に分けられ、第1段階は寛解導入療法、第2段階は寛解後療法である。

寛解導入療法

目的：通常、白血病細胞を速やかに死滅させ、完全寛解の状態にすることを目的として、化学療法薬を組み合わせて使用する。

完全寛解：白血病の徴候や症状が消失し、末梢血に原始細胞が認められず、髄外白血病が認められないこと、骨髄の3系統の造血が回復し、原始細胞が5％未満であること、末梢血の好中球が1.0～109/L以上、血小板が100×109/L以上であることをいう。

よく使用される化学療法薬：デスメトキサゾール・エリスロマイシン、デシタビン、シタラビン、高トリグリセリドなど。

寛解後治療

純赤白血病の寛解後の治療として同種造血幹細胞移植（allo-HSCT）が選択されることがあるが、化学療法に対するほとんどの患者の反応が不良であり、化学療法で完全寛解の状態を得ることが困難であるため、allo-HSCTの有効性をさらに評価する必要がある［2-3,9］。

予後

純赤血球白血病の予後は、標準的で効果的な治療法がないため不良である。

治療

純赤血球白血病は通常不治の病であり、化学療法に対する反応性が低いため、治療成績が悪く、他のタイプの白血病よりも予後不良であり、生存期間中央値はわずか数ヵ月と短い。

予後因子

骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、再生不良性貧血などに続発する染色体異常、あるいは複雑な染色体異常を合併する患者は予後不良の傾向があることがいくつかの研究で示されている。 高齢者、初診時に白血球が高値であった患者、化学療法に耐性のない患者は、通常、予後も不良である。

血液疾患の既往がなく、染色体検査の結果が正常な患者は予後が良好なことがある。 早期の同種造血幹細胞移植も、患者の予後をある程度改善する可能性がある [9] 。

日常生活

純赤血球白血病の患者は、日常的に貧血や出血などの症状に注意し、定期的に病院に戻り、関連する指標を確認する必要がある。

日常管理

食事管理：食事は高タンパク、高カロリー、高ビタミン、淡白で消化がよく、残渣の少ない軟らかいものにし、辛い刺激を避け、口腔粘膜の損傷を防ぐ。 水をたくさん飲み、野菜や果物を多く摂り、便通をスムーズに保つ。

生活管理：通常の生活では安静に注意し、激しい運動は避け、ぶつからないようにし、出血を防ぐ。 個人の衛生に注意し、人通りの少ない場所に行き、居住地では室内の換気と消毒を心がけ、外出時には規範に従ってマスクを着用する。

心理的サポート：患者は前向きで楽観的な考え方を維持し、治療に対する自信を確立し、医師の指示に厳格に従って標準的な治療を行う [10] 。

フォローアップとレビュー

治療過程では、血液ルーチン検査、生化学検査、その他の検査を状態に応じて定期的に見直し、各化学療法前に上記の指標が標準に達して初めて治療が実行可能となる。

化学療法後または移植後は、医師の指示に従い、定期的に血液検査、血液生化学検査、骨髄塗抹検査などを行う。

予防

純赤血球白血病の有効な予防法はありませんが、以下のような対策で発症を抑えることができます。

生活習慣：生活の中で運動を強化し、夜更かしや激務を避け、禁煙・禁酒する。 妊娠中は喫煙や飲酒をしない。

環境要因：X線、γ線などの電離放射線との接触を避けるようにし、放射線関連業務に従事する人は個人防護をしっかり行う。 ガソリン、殺虫剤、染毛剤、ホルムアルデヒド、その他の化学物質にはなるべく近づかないようにし、これらの物質を使用する必要がある場合は、防護を十分に行うようにする。

疾患要因：骨髄異形成症候群や再生不良性貧血の患者は、定期的な検査と厳重な監視が必要である。