第一の戦略：免疫系インターフェロンアルファ療法で.限られた治療期間（6〜12ヶ月.少数ながら18ヶ月まで）の後.薬剤中止後にHBeAgの消失とAnti-HBeの持続的な血清学的陽性への転換を伴う持続的反応を得る。これは運次第で.主目的にはできないが.少数の患者はHBsAg消失とAnti-HBs転換の真の治癒も達成することができる。 第二の戦略：ヌクレオシドアナログを使用し.長期間服用することで服用期間中の維持反応を得る（これは.一度ヌクレオシドアナログを開始すると.医師の許可なしに簡単に中止できないどころか.肝機能が悪化する危険性があることを意味します。HBV DNAは治療前より高いレベルにリバウンドしてしまいます)。しかし.薬物の長期使用は.ウイルスの突然変異というもう一つの深刻な問題をはらんでいる。ウイルスの変異が起こると.肝炎や線維化が再活性化し.少数の患者さんでは肝機能の悪化さえも引き起こすことを示す臨床研究が現在増えてきているのです。 インターフェロンは.禁忌症例がない限り使用すべきではありません。例えば.精神疾患の既往や精神科の家族歴.重度のうつ病.インターフェロンやインターフェロンの成分に対するアレルギー.妊娠.重度の自己免疫疾患.肝硬変喪失（腹水などの肝硬変の症状）.低すぎる白血球や血小板.などなど。その他.ALT上昇.HBV DNA陽性.黄疸がなく.免疫クリアランス期に入っていれば.インターフェロン・アルファ療法をまず検討すべきです。これは.中国のB型肝炎専門家の絶対多数の現在の見解であり.中国の肝臓専門医が長年の経験と教訓から得た結論であり.長年のラミブジンの乱用を総括して多くの失敗例.さらには致命的な例から導き出した結論なのです。 1998年にラミブジンが発売された当時.経口投与の利便性と血清HBV DNAの迅速な低下.そして中国の医師や患者の未熟さと十分な知識不足から.一時期狂ったように売れました。病院でしか手に入らないはずのこの処方薬を.大小の薬局でも売っているところがある。小さな草の根病院では.脂肪肝やC型肝炎など関係のない肝疾患までラミブジンを使っているところもある。あたかもラミブジンが肝臓病の特効薬であるかのように。このことは.当時のラミブジンの乱用がいかに深刻であったかを物語っている。 2000年.香港のナンス・レオンがラミブジンを中止した後.肝機能の悪化.肝壊死.患者死亡の事例を報告しました。その後.中国でもラミブジンの不適切な中止による肝壊死や肝機能悪化の症例が何例か報告されるようになりました。この時初めて.肝臓専門医はこの薬が何であるか.そして想像していたような奇跡的な薬でないことを理解した。この薬はB型肝炎を治すことができないばかりか.長期間の服用でさまざまな問題を引き起こした。ウイルス変異の発生率がどんどん上がり.薬を止めた後に具合が悪くなる患者さんが続出したのです。成都.上海.杭州などでは.ラミブジンを止めた後に死亡した患者がグラクソを訴えた例もある。8年近く経って.中国の肝臓専門医は.ヌクレオシドアナログはもはや乱用できないことをようやく理解した。ラミブジンだけでなく.すべてのヌクレオシドアナログは慎重に使用する必要があります。新しいヌクレオシドアナログがどんなにHBV DNAを減少させる力が強く.血清HBV DNAが陰性化するのが早くても.薬を止めるとほとんどが再発する。長期に服用する薬の多くは.時期によって変異や耐性が生じます。 中国人のB型慢性肝炎の治療は.長期的で.苦労が多く.複雑なのが特徴です。これは.中国人のB型慢性肝炎のほとんどが垂直母子感染で.出生時または幼少時に感染し.10～20年.あるいはそれ以上.免疫寛容期にあり.自身の免疫システムがB型肝炎ウイルスに対して免疫反応を示さないという非常に強い免疫寛容状態にあることが大きな原因となっています。これほど長い間.体内で生き延びてきたB型肝炎ウイルスに対して.体が免疫的に認識しクリアランスすることがないのですから.どんな魔法の方法を使えば.短期間でウイルスを一掃し体外に排出できるかは想像に難くありません。長期間にわたってウイルスと戦い.決して焦らないという覚悟が必要です。これはまさによく言われることで.三尺の凍結は一日の寒さではなく.長い間凍結していた氷を一晩で解凍することはできないのです。 また.中国のB型肝炎はC型が多く.上海では約7割を占めると思われることも.治療を困難にしている理由の一つです。 B型肝炎の治療は.長期にわたる大変なものであるため.肝臓専門医もB型肝炎患者自身も真剣に考え.戦略的に考えて決断しなければならないのです。なぜなら.決断した後.その結果が出るのは1日や2日ではなく.1年後.2年後.あるいはそれ以上の長期に渡るからです。これほど長く.時間と労力と経済的な負担がかかる「作業」に対して.どうして軽々しく決断が下せるのでしょうか！？そこで.B型肝炎の専門家は.B型肝炎治療において.どの薬剤を選択するかを決める際に.2つの戦略を考えています。これは私の創作ではなく.中国の著名な学者や専門家の長年の経験をまとめたもので.中国で最も主流な専門家や学者のコンセンサスです。 ここで注意しなければならないのは.上記の2つの戦略は主に治療段階の初期に焦点を当てたもので.初期治療中は.インターフェロンが使えるのであれば.ヌクレオシド類似化合物は極力使わないということである。しかし.総合的な抗ウイルス活性という点では.この2つの戦略は拮抗したり矛盾したりするものではなく.臨床でうまく適用すれば補完し合うものであるはずです。結局のところ.インターフェロン療法も無効な患者がまだたくさんいるのです。 インターフェロンとヌクレオシドアナログは根本的に異なり.全く異なる原理で作用します。患者さんの状態に応じて.ウイルスを最大限に制御するために.医師がインターフェロンとヌクレオシドアナログを異なる組み合わせで服用することもあります。しかし.その組み合わせをどうするかはさらに複雑で.人によって見解が異なることもあります。そのため.患者さんは病院や医師によって全く異なる治療方針.あるいは全く正反対の治療方針で治療を受けることもあるのです。B型肝炎の患者さんを困惑させることがよくあります。 なぜ今.ヌクレオシドアナログの患者さんが多いのでしょうか？ 大きな理由の一つは.ラミブジン.アデホビル.エンテカビルなどのヌクレオシドアナログは経口投与で.インターフェロンに比べて投与中の副作用が少ないからです。 第二の理由は.ラミブジンを除くほとんどのヌクレオシドアナログが新薬であり.より興味深く.医師や患者の関心を引きやすいからである。 もう一つのより重要な理由は.ヌクレオシドアナログは血清HBV DNAを速やかに減少させ.患者の血清HBV DNAは服用後すぐに陰性に転じることである。この一時的で迅速なHBV DNAの変換は.医師にとっても患者にとっても非常に魅力的なものです。 最後に.ヌクレオシドアナログの1年間のコストは.インターフェロン.特に輸入インターフェロンと比較して安価である。これらの理由から.知識のない多くの患者は.1年後.2年後.3年後のことを考えずに.まずヌクレオシドアナログを選択するという決断を簡単に下してしまうのである。一度使用したヌクレオシド・アナログは簡単に止めることができない.あるいは重大な結果をもたらす可能性がある.ということは考慮されていない。ヌクレオシドアナログの長期使用による変動性や.使用中止後の再発については考慮されていない。医師が患者に説明する忍耐力や多くの時間がない場合.2つの薬剤のうちどちらを優先すべきかを患者が区別するのは難しいのではないでしょうか？ インターフェロンは.ウイルス感染に反応して体内で作られる多機能タンパク質で.抗ウイルス.B型肝炎特異的免疫の増強.抗線維化などの多機能を有しています。インターフェロンの直接的な抗ウイルス力は弱いものの.体内でのB型肝炎ウイルスの認識力を高め.B型肝炎ウイルスに対する特異的な免疫機能を高める作用は.薬剤中止後の持続的な奏効を得るために非常に重要です。これに対して.ヌクレオシド類似化合物は.細胞血漿中のHBV DNAの合成を一時的に阻害するだけで.免疫を介さないので.いくら血清HBV DNAを早く減らしても.長期的にウイルスを根本的にコントロールすることはできず.薬剤中の維持反応を得るには長期間服用しなければならず.ほとんどの方が薬剤中止後に再発し.それまでの仕事を断念することになるのです。しかし.長期間の薬物使用による最大の問題は.ウイルスの変異と薬剤耐性である。 2剤の作用機序を理解した上で.インターフェロンを優先しなければならない理由.インターフェロンしか使えない理由.ヌクレオシドアナログを検討する前に複数回の治療失敗がある理由は容易に理解できます。ヌクレオシドアナログは.一時的なHBVのDNAの減少を速く達成することができますまたは消え.新しいエンテカビルダウンウイルスはるかに速くラミブジンよりも.しかし本質的には.どんなに速く減少の速度は.最終結果はあまり同じではありません。これは.同じ原理で働くからです。HBV DNAの低下スピードは速いのですが.治療1年後のセロコンバージョン率はラミブジンと大きな差はないのです。 インターフェロンアルファの主な効果は.直接的な抗ウイルス作用に加えて.B型肝炎ウイルスに対する体の免疫認識を強化し.リンパ球による感染肝細胞のクリアランスを強化することです。CD8+という種類のリンパ球の活性化により.感染した肝細胞を認識して溶解・破壊し.CCC-DNAも一緒に除去するのです。免疫活性化によって得られるこの反応は.薬剤中止後も長く続くことがほとんどです。 ヌクレオシドアナログは.細胞内のHBV DNA合成を阻害するだけで.ヒトの免疫には作用せず.免疫機能を活性化させてCCC-DNAを除去することはできない。このように細胞内血漿を阻害するだけのウイルスは.薬剤を中止するとほとんどが再発するため.長期間中断せずに使用する必要があります。