B型肝炎ウイルス感染症は.急性・慢性肝炎.肝硬変.肝細胞がんなど.一連の肝疾患を引き起こす可能性がある。 一般的に使用されている抗ウイルス薬のうち.ヌクレオシド類似体は強力なウイルス阻害作用を持ち.毒性の副作用が少ないため.臨床現場で広く使用されている。 しかし.薬剤使用の長期化に伴い.ヌクレオシドアナログ薬剤耐性の問題が顕著になってきている。 入手可能な臨床試験データによると.原発性B型慢性肝炎患者の治療におけるラミブジンの1年耐性率は24％であり.5年耐性率は70％と高かった。HBe抗原陽性B型慢性肝炎に対するテビブジン治療では.2年間の薬剤耐性率は25％であった。 エンテカビルでも治療3年目の耐性率は1.7％である。 薬剤耐性とは何か.なぜB型肝炎ウイルスはヌクレオシドに「耐性」なのか。 これには分子ウイルス学が関係しており.理解するのは容易ではない。 簡単に言えば.B型肝炎ウイルスはデオキシリボヌクレオチドの長鎖であり.ポリメラーゼ酵素の助けを借りて複製する。 ヌクレオシド類似体はこの酵素の働きを阻害し.それによってウイルスの複製を阻害する。 服用当初は.ヌクレオシド類似物質はよく効くが.この薬剤の圧力下で.ウイルスはポリメラーゼ酵素に対する薬剤の効果から逃れるために徐々に変異する.すなわち薬剤耐性変異が起こる。 薬剤耐性とは.特定のヌクレオシドアナログがウイルスに効かなくなることであり.いったん耐性が生じると.減少または陰性化していたウイルスがリバウンドして増加し.病気の進行にもつながる。 さらに.あるヌクレオシドに対する耐性は.利用可能な薬剤の数を減らすだけでなく.他の多くのヌクレオシドにも影響を及ぼす。 例えば.ラミブジンが耐性を示すと.同じようなチビブジンも耐性を示すようになる。 現在.わが国ではB型慢性肝炎の抗ウイルス剤治療において.ヌクレオシド類似体の薬剤耐性問題が無視できない問題となっている。 この問題に積極的に対処するためには.第一に.初回治療において.インターフェロン療法が適している患者を優先し.限られた治療経過で治療効果をあげ.薬剤耐性の問題を根源から回避することである。第二に.ヌクレオシドアナログ療法を受けた患者を注意深く観察し.薬剤耐性が出現したら.薬剤を合理的に追加または切り替えることで.交差耐性.多剤耐性の出現を回避し.経過観察プログラムをより複雑で困難にすることである。 多剤耐性の出現は.経過観察プログラムをより複雑で困難なものにする。