非小細胞肺がん（NSCLC）の重要な標的であるEGFRは.アジア人集団で高い頻度で変異しており.EGFR感受性の変異を有する進行NSCLC患者に対しては.EGFR TKIのファーストライン＋セカンドライン化学療法が標準治療となっています。 しかし.身体的状態.薬物毒性.個人の好みなどの理由で.いまだに二次化学療法を受けない患者さんがおり.全生存期間に影響を及ぼしています。 EGFR TKIに対する耐性の発現をいかに遅らせ.治療レジメンを最適化し.一次治療の効果を最大限に高め.生存期間を延長するかは.常に臨床上の関心事となっています。 現在の主な戦略は.EGFR TKIと他の薬剤との併用.例えばTKIと相乗効果のある化学療法剤の併用.TKIと他の作用メカニズムの標的薬（ベバシズマブと併用する。 Tivantinibなど）.また.第3世代のEGFR TKIや新規ターゲット剤の開発により.これらの問題への対応が試みられています。 JMIT試験は2011年に計画されましたが.これはEGFR感受性変異を有する進行性NSCLCの初回治療においてEGFR TKIの優位性が確立され.患者さんの生存期間を延長するためにTKIをいかに「追加」するかを検討することが臨床的に重要となってから間もなくのことでした。 進行非扁平上皮癌の治療薬として選択されているペメトレキセドは.他の化学療法剤に比べて毒性プロファイルが低く.臨床的忍容性に優れており.前臨床試験では.ペメトレキセドとEGFR-TKIなどの化学療法剤の併用により相乗効果が得られ.併用療法により適した選択が可能であることが示されています。 このような理由から.JMIT試験は.EGFR感受性変異を有する進行性NSCLC患者さんに対する一次治療の有効性を高めることを目的に.東アジアの患者さんを対象に実施されました。 JMIT試験は.東アジアの集団を対象とした無作為化.多施設共同.オープン.パラレルコントロールの第II相試験です。 主要目的は.EGFR遺伝子変異患者の一次治療において.ゲフィチニブ＋ペメトレキセドがゲフィチニブ単独療法と比較してPFSを延長するかどうかを評価することで.副次的観察的エンドポイントとしてOS.ORR.DCR.Qol.安全性を評価しました。 ECOG PS 0-1のEGFR感受性変異体ステージIV非扁平上皮NSCLC原発患者を登録し.gefitinib（250mg/d）＋pemetrexed（500mg/m2.q3w）群（G＋P）とgefitinib（250mg/d）単独群（G）に2：1の割合でランダムに振り分け.両群とも病勢進行または忍容性がなくなるまで治療することとした。 許容される毒性 2012年2月から2013年8月にかけて.G+P群126名.G群65名の計191名が登録されました。G+P併用療法群では.G単剤療法群に対してPFS中央値が約5カ月有意に延長し（15.8m vs 10.9m, HR=0.68, 95% CI 0.48-0.96, P=0.029）.疾患進行リスクが32%有意に減少していることがわかりました。 PFSのサブグループ解析では.一般的なEGFR変異サブタイプ（エクソン19.21変異）のサブグループを含むほぼすべてのサブグループで.一貫してG+P群のPFSベネフィットが示された。 また.ORRは両群で同等であったが.DORは単剤群に比べ併用群で4.1カ月延長された。 これらの結果から.ペメトレキセド併用療法は.おそらく2つの薬剤の相乗効果に関連して薬剤耐性の発現を遅らせる可能性があり.併用療法のメカニズムをさらに解釈するために関連するバイオマーカーの研究が必要であることが示唆された。 また.このPFSのメリットが最終的にOSのメリットにつながるかどうかは.併用療法による生存率向上の評価において重要な問題であり.現時点では時期尚早であるため.様子を見ることになる。 安全性に関しては.グレード3/4の薬物関連有害事象の発現率は単剤投与群に比べ併用投与群で高く（42.1% 対 18.5%）.SAE の発現率はそれぞれ 8.7% 対 1.5%.有害事象を理由に中止した患者の割合は単剤投与群と比較して併用投与群で 16.7% と 9.2% と若干高く.しかし致死量の有害事象は両群間で有意差がみられませんでした 全体として.併用療法はグレード1/2の貧血.悪心.嘔吐.倦怠感.トランスアミナーゼの上昇のみをもたらし.その後TKIに伴う発疹.下痢.間質性肺炎の増加はなく.臨床的に管理可能で忍容性の高い状態を維持しました。 患者さんにとって第一選択薬の効果をいかに最大化するかは.近年.臨床医の関心事となっています。 非選択的集団から選択的集団へ.第一選択治療から第二選択治療へ.EGFR TKIと化学療法の併用応用の分野では.病勢進行や薬剤耐性の発現をさらに大幅に遅らせ.臨床的に意味のある生存利益をもたらし.臨床を変えることを期待し.多くの試みがなされています。 最適な併用適用モードについてはまだコンセンサスが得られておらず.それ以前に行われた標的同時化学療法モダリティのINTACT.TRIBUTE.TALENT試験では.非選択集団の登録により良好な結果を得ることはできなかったが.スイッチ維持療法モダリティ（SATURN）とインターポジション モダリティ（FASTACT-II）で生存利益が見られたものの.2014年版では ASCOで発表されたNEJ005試験は.EGFR遺伝子変異を有する進行性NSCLC患者さんにおける同時併用療法の逐次治療に対する優位性を確認し.同時併用療法と単剤標的療法の第III相臨床試験（NEJ009）につながり.一次治療の効果を高めるために同時併用療法という選択肢がより望ましいことが示唆されています。 JMIT試験では.さらにEGFRの高頻度変異を有する東アジアの集団において.標的薬と化学療法の同時併用療法を検討した。 OSは未熟であったが.PemetrexedとGefitinibの併用によりPFSは15.8カ月とGefitinib単独療法と比較して約5カ月改善し.EGFRにとって重要である有害事象発生率は大幅に増加することはなかった 感受性の高い変異があるため.OSデータの続報を楽しみにしています。 さらに.併用療法におけるEGFR TKIの最適なパートナーの選択についても.慎重に検討する必要があります。JO25567試験のA+T治療法のPFSは16.0ヶ月で.JMIT試験のそれに近かったが.有害事象の発生率と有効率ともにpemetrexedがより有利であった。 JMIT試験はNEJ009試験と同様のデザインですが.前臨床試験でEGFR-TKIと白金製剤の直接併用は拮抗作用を示すものがあり.また白金製剤の併用は生存利益を高める可能性や毒性があることから.JMIT試験では白金製剤を併用しないこととしました。 白金製剤を含む化学療法との標的併用療法は.将来の臨床応用に向け.まだ検討する価値があると思います。