リウマチは.中国での有病率が17.39％と報告されている.頻度の高い疾患です。 現在の治療薬の多くは.免疫反応を抑制して病気の進行速度を抑えるという非特異的な効果しかなく.効果も限られ.副作用も大きくなっています。
国内外の技術開発の進展に伴い.特定の炎症性メディエーターであるサイトカインを標的とした新しい生物学的製剤が開発され.病気の進行を食い止め.リウマチ性疾患の患者さんの予後を改善することができるようになりました。 生物学的製剤による治療は.リウマチ性疾患に対する有望な道を開くものであり.21世紀のリウマチ性疾患治療の新しい戦略の重要な要素の一つである。
リウマチ性疾患の治療には.抗CD4+モノクローナル抗体.腫瘍壊死因子拮抗薬［インフリキシマブ（インフリキシマブ）.エタネルセプト（エタネルセプト）.アダリムマブ（アダリムマブ）］.インターロイキン1拮抗薬（アナキン）.ガンマ・インターフェロン.共刺激遮断因子（コ・ストリンジブロック）.など様々な生物製剤が利用されています。 abatacept）.抗CD20モノクローナル抗体（リツキシマブ）などがあります。
その中でも腫瘍壊死因子拮抗薬は.作用発現が早く.有効性に優れ.骨浸食の遅延や副作用が少ないことから.関節リウマチ（若年性型を含む）.強直性脊椎炎.乾癬性関節炎.クローン病の治療薬として米国食品医薬品局（FDA）に承認されています。 これらの生物学的製剤は.全世界で100万人以上の患者さん（大多数は関節リウマチ）に投与され.需要が供給を上回っています。
海外の研究成果をもとに.中国でもエタネルセプトが開発され.中国における関節リウマチなどの主要な免疫リウマチの治療への生物学的製剤の応用が開始されたのです。 以下では.主に臨床で使用されている腫瘍壊死因子拮抗薬について紹介する。
腫瘍壊死因子(TNF)の生物学的役割
腫瘍壊死因子は.関節リウマチを含む炎症性関節炎の病態に最も重要なサイトカインの一つであり.その主な生物学的役割は以下の通りです。
(1) 関節の炎症や軟骨の破壊を引き起こす。
(2) 他の炎症性サイトカインの放出を誘導する。
(3)感染症や敗血症を媒介し.腫瘍の監視に関与する。
II.腫瘍壊死因子（TNF）拮抗薬の紹介
1.インフリキシマブ：ジョンソン・エンド・ジョンソン社が開発したレミケードは.1999年11月10日に関節リウマチの治療薬として初めてFDAの承認を得た.2番目の抗ヒト腫瘍壊死因子製剤です。 国内ではまだ発売されていません。 本剤は.ヒト-マウスキメラ型（マウス蛋白質25％.ヒト蛋白質75％）の腫瘍壊死因子αに対するIgG1kモノクローナル抗体であり.生物学的に活性な可溶性および膜結合性の腫瘍壊死因子αと結合することにより.腫瘍壊死因子αの受容体への結合を阻害します。
本剤の半減期は8.0～9.5日である。 静脈内投与の場合.標準治療量は3mg/kgで.0.2.6週目にローディングドーズを開始し.その後8週ごとに維持療法を実施します。 本剤単独投与では.24時間以内に.痛み.朝のこわばり.関節の腫れなどの臨床症状が最大で60％軽減されることが確認されています。 本剤は静脈注射のため.患者の1％にアレルギー反応が起こる可能性があります。
また.静脈内投与を繰り返すと抗インフリキシマブ抗体が産生されますが.メトトレキサート（平均7.6mg/週）を併用することで抗体産生を抑制できるため.臨床現場ではメトトレキサートの併用がルーチン化されています。
2. エタネルセプト：アムジェン/ワイスが開発したエンブレル（国内名は「Yicep」.2005年に上海中信国産製薬有限公司が開発・販売）は.1998年11月2日にFDAから「疼痛性関節疾患」の治療薬として初めて承認された製剤です。 腫瘍壊死因子αに特異的に結合し.腫瘍壊死因子αが細胞表面の腫瘍壊死因子受容体に結合するのを競合的に阻害することにより.体内の過剰な腫瘍壊死因子αを遮断し.腫瘍壊死因子受容体を介した異常免疫反応や炎症過程を抑制するが.腫瘍壊死因子α産生細胞を溶解しない合成可溶型腫瘍壊死因子受容体融合蛋白質である。 生成する細胞を溶かすことはない。
長期的な安全性と有効性が臨床的に証明されています。 平均半減期は（102±20）時間であり.血中TNF濃度を有意に低下させるため.成人には25mg.4～17歳の患者には0.4mg/kgを週2回皮下投与し.1回の最大投与量は25mgを超えない。 エタネルセプトは.関節リウマチなどの炎症性関節炎の治療において.単独またはメトトレキサートと併用して使用することができます。 主な副作用は.注射部位反応.感染症.頭痛です。 注射部位反応には紅斑とそう痒が含まれるが.多くの場合.3ヶ月の定期的な使用で消失する。
アダリムマブ：アボット社/CAT社が開発し.国内では未発売の製品。2002年12月31日に.1種類以上の抗リウマチ薬による治療で効果が認められない中等度の重症活動性関節リウマチの治療薬としてFDAから承認されました。 adalimumabは.infliximabと同様に抗腫瘍壊死因子αモノクローナル抗体で.臨床効果はinfliximabと同等ですが.完全ヒト化腫瘍壊死因子αIgG1モノクローナル抗体である点が異なり.infliximabよりも免疫原性が低く.自己免疫症候群をほとんど引き起こさないことが特徴です。
ヒト腫瘍壊死因子αと高親和性で結合し.サイトカインの受容体への結合を破壊し.腫瘍壊死因子αを発現している細胞を溶解する。 本剤の推奨用量は.メトトレキサートと併用する場合は40mg.単独で使用する場合は週1回.隔週で皮下注射することである。 アダリムマブはゆっくりと吸収され.ピーク濃度に達するまで約130時間かかり.半減期は16日です。
腫瘍壊死因子拮抗薬のリウマチ性疾患治療への応用について
1.関節リウマチ：臨床試験は.12週間以内に腫瘍壊死因子拮抗薬の従来の用量の使用は.大幅に関節の症状.兆候や実験指標を減らすことができることを確認している大幅に改善されているので.一部の人々は.腫瘍壊死因子拮抗薬が薬の状態を改善するいくつかの深刻な関節リウマチの最初の選択肢として使用することができます提唱している。 3種類の腫瘍壊死因子拮抗薬のうち.1剤が他剤より有効であるという証拠はありませんが.1剤が効かない場合は.他剤に切り替えると効果的な場合があります。
アダリムマブとエタネルセプトは単剤で使用でき.インフリキシマブはメトトレキサートとの併用が最も適しています。 メトトレキサートとこれら3剤のいずれかを併用することで.TNF拮抗薬の単独使用よりも有意に良好な臨床経過を示し.関節破壊を阻止することができます。 TNF拮抗薬は.シクロスポリンA［2mg/（kg/d）］やレフルノミド.サラゾスルファピリジンとの併用も可能です。
経済的かつ効果的な治療戦略として.治療開始時には腫瘍壊死因子拮抗薬とメトトレキサートなどの他の疾患修飾薬を併用し.3ヵ月後にはメトトレキサートのみを維持療法として使用し.関節損傷や機能不全を予防することも可能です。
2.強直性脊椎炎：エタネルセプトは.2003年に米国FDAから重症活動性強直性脊椎炎の治療薬として承認され.強直性脊椎炎の治療薬として初めて承認された生物学的製剤です。 FDAの承認は.強直性脊椎炎患者277人を対象とした臨床試験で.6カ月間の投与で58％の患者に症状の有意な改善がみられたことによります。
本製剤は.定期的な投与により12週間以内に強直性脊椎炎の徴候.症状および検査指標に有意な改善をもたらしました。 単独またはサルブタモールやメトトレキサートなどの他の二次治療薬と組み合わせて使用することができます。 本剤の有効性は.最長で2～4年間維持されることが報告されています。 強直性脊椎炎に対するインフリキシマブの承認用量は導入後6～8週間ごとに5mg/kg.エタネルセプトの承認用量は関節リウマチと同じです。
3.関節症性乾癬：腫瘍壊死因子拮抗薬は.難治性関節症性乾癬患者の関節および皮膚病変の症状を迅速かつ顕著に改善する。 ある研究では.関節症性乾癬の患者さんにインフリキシマブを投与したところ.皮膚乾癬が迅速かつ持続的に改善し.乾癬の病変サイズと重症度指数のスコアが有意に減少しました。 16週目には.infliximab群のすべての患者さんで重症度指数のスコアが50％以上低下し.1/3以上の患者さんで100％の改善が認められました。 一般に.患者は腫瘍壊死因子拮抗薬によく耐えた。
腫瘍壊死因子拮抗薬の副作用について
TNFは正常な免疫監視の役割を担っていると考えられるので.このサイトカインを阻害することにより.以下のような副作用がもたらされる可能性があります。
感染症：感染症は.比較的よく見られる重要な副作用である。 エタネルセプトよりもインフリキシマブやアダリムマブを使用した患者さんで結核の症例が多く報告されています。例えば.エタネルセプトを使用した15万人の患者さんで38例の結核.インフリキシマブを使用した198千人で172例の結核が報告されています。 しかし.どちらの薬剤が結核を引き起こすリスクが高いかは.まだはっきりしない。
関節リウマチ患者は結核にかかりやすく（基準値の2倍）.腫瘍壊死因子拮抗薬の使用は結核の有病率をさらに増加させます（基準値の4倍）。 したがって.腫瘍壊死因子拮抗薬の使用は.抗ツベルクリン検査と胸部X線写真でルーチンにスクリーニングする必要があります。 また.少数例ではあるが感染症の増悪を引き起こす危険性があり.敗血症性関節炎.感染性人工関節.急性膿瘍.骨髄炎.敗血症または全身性真菌感染症などの重症または日和見感染症の患者には.感染がコントロールされれば治療を再開することができるが.これらの薬剤は開始または継続してはならない。 これらの薬剤を使用した患者のごく一部でB型肝炎の症状やウイルス血症が悪化するため.B型肝炎感染者にはこれらの薬剤を使用しない。
2.注射部位反応：アダリムマブとエタネルセプトの皮下投与では.注射部位反応がより多く見られます。 インフリキシマブを静脈内投与した場合.軽度から中等度のインフュージョンリアクションは.ほとんど起こりません。
3.腫瘍：腫瘍壊死因子は.いくつかの腫瘍において腫瘍の番人として働いています。 腫瘍壊死因子の阻害は.理論的には腫瘍発生のリスクを高める可能性がありますが.そのような薬剤がリンパ腫やその他の悪性腫瘍の発生率を高め.既存の固体腫瘍の再発を引き起こすという信頼できる証拠は存在しません。 高活性関節リウマチや強直性脊椎炎患者におけるリンパ腫の発生率の増加は.腫瘍壊死因子阻害剤の使用とは関係なく.主に慢性炎症の長期刺激下におけるB細胞の突然変異に関連していると考えられます。
4.神経系障害：脱髄様症候群.視神経炎.横紋筋炎.多発性硬化症.パーキンソン病の症例報告があるのみ。 脱髄疾患または視神経炎の患者は.腫瘍壊死因子阻害剤による治療を受けるべきではありません。
5.うっ血性心不全：高用量のインフリキシマブは.特に心機能が非常に悪い関節リウマチ患者において.うっ血性心不全および死亡の高い相対リスクと関連していると思われます。 したがって.うっ血性心不全のコントロールが不十分な関節リウマチ患者には.腫瘍壊死因子拮抗薬の使用を避けるか.または慎重に使用することが推奨されます。
6.その他：白血球減少.好中球減少.完全血球減少.アレルギー.心嚢液貯留.皮膚.全身性血管炎.自己免疫様症候群の個別症例。 これらの薬剤を服用中に妊娠した女性もいますが.正常な出産.流産.妊娠の終了の割合は.通常の人々と変わりません。
結論として.腫瘍壊死因子拮抗薬は有効な疾患修飾剤であることが示されており.関節リウマチ.強直性脊椎炎および乾癬性関節炎の治療における重要な進歩であり.他のリウマチ性疾患の治療にも徐々に拡大することが予想されます。 これらの多くの副作用の可能性があるにもかかわらず.2001年以降.いくつかの研究センターまたは国立研究機関で行われた無作為化比較試験に基づく長期公開試験の結果.治療効果不十分または副作用により脱落する患者は毎年10％未満であり.試験に参加した患者の大半は状態改善抗リウマチ薬が効かなかった患者であり.腫瘍壊死因子阻害薬の忍容性は依然として十分であることが示唆されています このことは.腫瘍壊死因子拮抗薬の忍容性がまだ高いことを示唆しています。 患者さんは.症状の重さ.併存する病気の状況.経済的な状況などに応じて.利用するかどうかを決めることができます。