乳がんの内分泌療法
I. 乳癌の内分泌療法の根拠とそのターゲット
乳がんの内分泌療法は.1896年にビートソンが進行した乳がんの治療に卵巣摘出術を用いたことに始まり.1世紀以上の歴史があります。 乳がんの内分泌療法は.腫瘍の内分泌療法の中でも最も成熟し.効果的な治療法です。
体内のエストロゲンレベルが病的に上昇することは.乳がん細胞の増殖を刺激する大きな要因です。 エストロゲンは.主に閉経前の女性の卵巣から.閉経後は副腎と一部の脂肪組織から分泌されます。 乳房細胞にはエストロゲンとプロゲステロンの受容体が存在し.これらの受容体によって乳房組織はホルモンレベルに対応して増殖する。
乳がん細胞の約2/3はエストロゲン受容体（ER）をある程度持っており.これをERエストロゲン受容体陽性乳がんと呼び.乳がんの40-50%はプロゲステロン受容体（PR）を持っており.これをPRプロゲステロン受容体陽性乳がんと呼ぶことが研究により明らかになっています。 ERエストロゲン受容体.PRプロゲステロン受容体陽性の乳がんは.ホルモン療法に感受性があります。
現在.内分泌療法は.ERまたはPRプロゲステロン受容体陽性乳がん.進行の遅い腫瘍.手術後の無病生存期間が長い.骨・軟部組織転移の有無.無症状内臓転移.過去の内分泌療法が有効な乳がん患者に適応と考えられている。
乳がんの内分泌療法のメカニズムについて
エストロゲンの作用を阻害したり.エストロゲン濃度を低下させるために用いられる臨床的な方法は.そのメカニズムによって主に以下のように分類されます。
エストロゲン拮抗薬療法 エストロゲン拮抗薬は.ホルモンレベルには影響を与えず.がん細胞のエストロゲン受容体ERに結合または遮断することにより.エストロゲンの作用を阻害するものである。 本療法は.がんを切除したERエストロゲン受容体陽性の乳がん患者さんに適応されます。 しこりが見つからなくても.乳がん細胞が体の他の部位に転移して増殖を続け.生命を脅かす可能性があります。 そのため.このような患者さんには.広がったがん細胞を殺すための補助治療が必要になることが多いのです。 エストロゲン受容体陽性の乳がん患者さんでは.内分泌療法はアジュバント治療として単独または化学療法との併用で行われることが多いです。
2.エストロゲン低下療法 エストロゲンの分泌を抑える方法として.主に手術や手術以外の方法で.エストロゲン値を低下させる方法があります。 この治療法は.手術後にがんが残存している患者さんや.手術後数ヶ月から数年経ってからがんが再発した患者さんに適しています。
1.タモキシフェン(トリアムシノロン)
タモキシフェンは.最も早くから使用されているエストロゲン拮抗薬の一つで.エストラジオールと競合してTam-受容体複合体を形成し.腫瘍細胞をG1期に停滞させS期の比率を低下させ.インターロイキン2の生成を促進しナチュラルキラー細胞やマクロファージの細胞傷害性作用を増強するなど.癌細胞の活性を低下させる作用を有する。 タモキシフェンは.ERエストロゲン受容体陽性乳がんの再発率を下げるために術後5年間使用されることが多く（最近の文献では31％の減少が報告）.転移を起こした乳がん患者さんにも使用することが可能です。 タモキシフェンは.安定した有効性と低毒性.他剤への切り替えに失敗しても25～30％の有効性があることから.第一選択薬として用いられることが多い。 タモキシフェンは.子宮内膜がんの発生率を高める可能性がありますが.多くの場合.早期に発見され.外科的切除により部分的に治癒します。また.子宮肉腫の発生率を高める可能性があり.タモキシフェン服用中に膣からの異常出血があった場合は.直ちに診察を受けてください。その他の副作用として.血液凝固.体重増加.顔の紅潮.気分変動.時には早期発症の白内障などがあります。 ほとんどの乳がん患者さんにとって.タモキシフェン服用はデメリットをはるかに上回るメリットを持っています。
2.トレミフェン（ファラドン）
作用機序・効果ともタモキシフェンと同様で.子宮内膜癌を引き起こす可能性が低く.エストロゲン受容体陽性（or）不明の閉経後女性における転移性乳癌の治療に適応を有する。 主な副作用は.顔面紅潮.過度の発汗.子宮出血.白斑.疲労.吐き気.発疹.そう痒症.めまい.抑うつなどです。 これらの副作用は一般に軽度であり.主にトレミフェンのホルモン様作用に起因するものです。
3.フルベストラント
フルベストラントは.エストロゲン受容体の数を減らすことにより.エストロゲンの作用を阻害する新薬です。 タモキシフェンによる治療が無効となった乳がん患者さんにも有効です。 副作用は.顔面紅潮.軽度の吐き気.倦怠感など。
4.ラロキシフェン（ラロキシフェン.エビスタ）
ラロキシフェンは.選択的エストロゲン受容体モジュレーターとして注目されている新薬です。 また.エストロゲン様骨強化作用があるため.骨粗鬆症の治療にも使用されます。 NSABPのSTAR試験によると.閉経後の小葉がんin situ患者にラロキシフェンを使用すると.浸潤がんのリスクが低下することが示されています。
5.アロマターゼ阻害剤
アロマターゼ阻害剤の作用機序は.閉経後の女性のエストロゲンの70％以上が副腎で産生されるアンドロゲン前駆体がアロマターゼの作用により産生され.腫瘍組織のアロマターゼ活性は.約70％の患者で周辺組織より高いというものです。 これらの薬剤は主にエストロゲン受容体陽性の閉経後の患者さんに使用され.最新のNational Comprehensive Cancer Network 2007ガイドラインでは.卵巣が機能している患者さんには使用すべきでないことが強調されています。 第1世代.第2世代のアロマターゼ阻害剤は副作用が強く.効果も低いため使われなくなり.現在はレトロゾール（フロン）.アナストロゾール（レニンデブ）.エキセメスタンなどの第3世代の薬剤が使われている。 最近の多くの研究により.アロマターゼ阻害剤は従来のタモキシフェンの地位に対する強い挑戦であることが示されています。 アロマターゼ阻害剤は.子宮内膜がんや子宮肉腫を引き起こすことはほとんどありませんが.骨粗鬆症や骨折の発生率が高くなります。 したがって.このような薬剤を長期間使用している患者さんには.カルシウムやビタミンの摂取と適切な運動が推奨されます。
6.プロゲステロン
プロゲステロンの作用機序は.視床下部性腺刺激ホルモン放出ホルモンを阻害することにより.卵胞刺激ホルモンや黄体形成ホルモンの分泌を抑制するとともに.肝性αリダクターゼを誘導して体内のアンドロゲンの分解を促進し.エストロゲン合成を低下させることにある。 PRプロゲステロン受容体に結合し.エストラジオールとERエストロゲン受容体との相互作用を競合的に阻害する。 主な黄体ホルモン剤としては.メゲストロールとメドロキシプロゲステロンがあります。 プロゲスチンは.閉経後.再発転移性乳がんの緩和治療に適応され.タモキシフェン療法が無効な患者さんにも有効です。 骨転移が主体で.全身状態が悪く.衰弱や食欲不振がある患者さんには.黄体ホルモンを第一選択薬として使用することが可能です。 黄体ホルモンの主な副作用は.肥満.体液貯留.高血糖.高血圧です。
7.ゴナドトロピン放出ホルモン類似物質
ゴナドトロピン放出ホルモンアナログは.エストロゲン受容体陽性の閉経前患者に使用されるゴセレリンとリュープロリドで.タモキシフェンとの併用で効果が高まります。 主な副作用は.顔のほてり.頭痛.性欲減退.膣の乾燥.骨塩量減少などです。
エストロゲン受容体陽性またはプロゲステロン受容体陽性乳がんのすべての患者さんに有効な内分泌療法はなく.患者さんに最も適した内分泌療法を選択することが重要です。 患者さんの性別.月経の状態（閉経しているかどうか）.年齢.体調（併存疾患があるかどうか）.内分泌療法歴（およびホルモン抵抗性）.腫瘍の分化度.乳がんにおける特定のタンパク質や遺伝子の発現レベルなどに基づいて選択されます。
カナダの学者による最近の研究で.アロマターゼ阻害剤レトロゾールが男性乳がん.特に進行性乳がんに高い効果を発揮することが明らかになりました。 精巣摘出術は.男性乳がんの治療にも使われることがあります。
閉経前のレセプター陽性女性には.依然としてタモキシフェンが第一選択ですが.閉経後のレセプター陽性女性には.タモキシフェンを2-3週間使用することが望ましいという新しい見解が示されています。
年.アロマターゼ阻害剤に切り替えて5年間の内分泌療法を完了するか.アロマターゼ阻害剤単独で5年間の内分泌療法を完了します。 エストロゲン受容体陽性の75歳以上の女性患者にはタモキシフェンが好ましいが.85歳以上の女性患者にはすべての内分泌療法で効果が限定的であるという研究報告がある。 タモキシフェン治療後に再発した乳がんは.アロマターゼ阻害剤またはフルベストラントによる治療が最適です。
進行再発転移性乳がんに対する内分泌療法については.2007年のNational Comprehensive Cancer Networkガイドラインから変更はなく.受容体陽性の早期乳がんに対する内分泌療法については.閉経後乳がんに対する第3世代アロマターゼ阻害剤が第一選択の一つになっています。
現在.ホルモン抵抗性の影響に関する研究が進んでいます。ホルモン抵抗性とは.ある種の乳がんが1つまたは複数のホルモン治療に対して感受性がないことを指します。 乳癌組織におけるエストロゲン受容体α（エストロゲン受容体にはαとβのアイソフォームがある）あるいはAIB1蛋白（ERエストロゲン受容体αの義務蛋白）あるいはHER2/neu（癌遺伝子）の高発現はタモキシフェンやフルベストラントに対する抵抗性と強く関連しており.このような乳癌患者ではタモキシフェン類似薬の使用を控えるべきとの研究報告がなされている。
選択的成長因子受容体シグナルを遮断することによってホルモン抵抗性の影響を克服することが研究されており.この患者群にタモキシフェンアナログを使用する希望を与えています。
レトロゾール（P024）試験などの研究により.HER2過剰発現乳癌患者におけるレトロゾールの有効性が示されていますが.ほとんどの専門家は.内分泌治療レジメンの設計の指針としてHER2の状態を適用することはまだ適切ではないと考えています。
結論として.患者にとって適切な内分泌療法を選択するには.多くの要素を組み合わせる必要があり.これは現在の研究の新しい方向性であり.医師の推奨はその後の研究結果によって時間の経過とともに変化していくと思われます。
(1) 卵巣摘出術（デバルキング）
乳がんの増殖には.卵巣の内分泌機能が関係しています。 したがって.閉経前または閉経後1年程度の進行・再発乳癌の治療において.両側の卵巣機能を除去することは重要な内分泌療法となります。 卵巣摘出術の効果は.乳がんがエストロゲン依存性かそうでないかによって異なります。 エストロゲン依存性乳がんのみが卵巣摘出術の適応であり.そうでない場合は効果がありません。 閉経後や若い患者さんは予防的卵巣摘出術の候補にはなりません。
全身状態が悪く手術に耐えられない場合は.放射線によるデバルキングを行うことができます。 この方法では.まず卵巣の解剖学的位置から体表への投影を決定する必要があります。 子宮の位置が正常であれば.仰臥位で臍と前上棘を結ぶ線と恥骨結合の中間点に卵巣の体表突起がある：子宮の位置に異常がある場合は.子宮の位置を適宜調整することが可能である。 両者の効果は一般に同等とされていますが.手術による卵巣摘出の方が確実で完全であり.効果が出るまでの時間も早いのに対し.放射線による脱嚢は効果が出るまでの時間が6～8週間と遅く.8週間経っても効果が出なければ失敗とされています。 放射線デバルキングの効果は.膣スミアで判断することができます。 放射線デバルキングによる卵巣機能への影響は永久的なものではなく.約1/3の患者さんは放射線デバルキング後も月経があるそうです。 したがって.進行乳癌の患者さんでは.手術に耐えられない場合を除き.手術が必要です。 デバルキングが必要な場合は.卵巣摘出術を第一選択とすべきです。
近年では.ゴセレリンなどの薬剤を用いて.卵巣摘出術と同様の効果を得ることができ.良好な結果が得られているとのことです。 ゴセレリンは.黄体形成ホルモン放出ホルモンアナログに類似したデカペプチド化合物で.体内で下垂体黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）受容体に結合し.LHおよびFSHの分泌を可逆的に阻害することにより卵巣機能を抑制し.閉経前の女性のエストロゲン値を閉経後のレベルまで引き上げることにより.エストロゲンによる乳癌増殖促進作用を阻害します。 ゴセレリンは副作用が少なく.主な副作用は.乾燥.膣分泌物の増加.膣炎.性欲減退または亢進.めまいなどです。 ゴセレリンは.閉経前乳癌患者さんにとって.安全で有効かつ可逆的な卵巣機能抑制剤と考えることができるようになりました。
外科的デバルキング.放射線デバルキング.薬理学的デバルキングのいずれを用いても.閉経したエストロゲン受容体陽性乳がん患者の再発と死亡を減らすことができるかもしれません。
(2)副腎摘出術
閉経後の女性におけるエストロゲンの主な供給源は.副腎から分泌される前駆体である。 進行乳がんに対する両副腎の摘出手術は.ホルモンの一部を除去することを目的としています。 一般に.両側性卵巣摘出術後.乳がん患者は数ヶ月から数年間寛解状態になることがあります。その後.エストロゲンの血中濃度が再び上昇し始めますが.そのうちのごく一部は副腎からのエストラジオールにより.大部分は副腎で産生されるアンドロゲン前駆体のアンドロステンジオンにより.アロマターゼの働きにより周辺組織でエストロゲンに変換されています。 したがって.卵巣摘出術が有効な患者さんでは.両側副腎摘出術により.最大40％～50％の効果で.病気の再発・寛解を得ることができます。 閉経前の女性では.副腎摘出術の前に両側卵巣摘出術を行う必要があります。
(3) 下垂体摘出術
乳がん下垂体切除術は.胸膜.肺.骨格に転移があり.次いで軟部組織に転移がある患者さんで効果が高く.肝転移.中枢神経系転移.肺のびまん性リンパ管浸潤がある患者さんでは効果が低くなっているそうです。 下垂体切除後は.グルココルチコイド.サイロキシン.下垂体プレッサーの補充が必要です。 下垂体切除術を受けた患者さんでは副腎摘出術が不要な場合があり.またその逆もあります。 副腎摘出術と下垂体摘出術の成績はほぼ同じである。
(4)卵巣摘出術
男性乳がんは.臨床の場では比較的まれで.一般に全乳がんの約1％に過ぎません。 男性乳がんの平均発症年齢は.女性より高くなっています。 男性乳がんの治療は基本的に女性と同じで.根治的な乳房切除術を行い.術後は放射線療法.化学療法.内分泌療法などの総合的な治療を行う必要があります。 内分泌療法は.ホルモン除去療法が中心で.進行するとホルモン剤の追加やホルモン剤併用化学療法も行われます。 ホルモン除去療法には.両側睾丸摘出術.副腎摘出術.下垂体摘出術などがありますが.このうち両側睾丸摘出術は最も有効で.進行した女性化乳房患者に対する効率は60-70%です。 切除した検体でエストロゲン受容体とプロゲステロン受容体を測定し.次の治療の指針にする必要があります。
どのような患者さんが内分泌療法に適しているのでしょうか？
内分泌療法は.現在.ERまたはPRプロゲステロン受容体陽性乳がん.腫瘍の進行が遅く.無病生存期間が長い.骨・軟部組織転移の有無.無症状内臓転移.有効な内分泌療法歴のある患者さんに適していると考えられています。
内分泌療法はいつ行うのが適切ですか？
現在.受容体陽性の乳がん患者の大半は.化学療法と内分泌療法の併用が必要です。 しかし.この2つの治療のタイミングについては.これまで議論があった。最近.大規模臨床試験の結果から.内分泌療法は化学療法と放射線療法の直後に開始した方が生存率が向上し.化学療法の効果も高まることが示された。
内分泌療法の期間は内分泌療法によって異なり.よく使われるトリアムシノロンアセトニド（タモキシフェン）では.術後補助療法の期間を5年とすることが望ましいとされています。 臨床試験の結果.トリアムシノロンの5年は2年より有効であり.2年は1年より有効であるが.10年に延長しても5年と有効性に差はなく.静脈血栓症や子宮内膜癌の発生率が増加することが示された。 したがって.現在の推奨は.トリアムシノロンは5年間継続して服用することである。