人工関節手術において.術中出血は常に重要な問題でした。 臨床医は.術中出血を減らし.術後輸血の割合を減らすために.様々な方法を開拓してきました。 トラネキサム酸の術前使用は.周術期の出血を抑え.出血速度を低下させる効果があることが研究により明らかにされています。 トラネキサム酸は.線維素溶解と血栓分解を阻害することにより出血を抑える合成クラスの薬剤です。
人工関節全置換術における周術期の血液管理対策として.トラネキサム酸の臨床使用はある程度受け入れられているが.正確な使用量や使用方法については依然として議論のあるところである。 J stuart MelvinらによるJAAOSジャーナルの最新論文では.周術期におけるトラネキサム酸の使用について述べられています。
基礎知識
世界中で年間100万件以上行われている人工関節置換術は.一般的に術中・術後の出血量が多く.文献によると術後の輸血率は11%から67%と報告されており.手術費用や疾患伝播のリスクだけでなく.人工関節周囲感染の確率も高くなります。
周術期の出血を減らすための従来の臨床的アプローチには.術前の血液備蓄.血液希釈.術中低血圧のコントロール.術後のエリスロポエチンなどがある。 近年.トラネキサム酸の静脈内投与や局所投与など.出血を抑えるための薬理学的アプローチに注目が集まっています。
トラネキサム酸は.線維素溶解と血栓分解を阻害する合成医薬品です。 (トラネキサム酸は.血中のフィブリノゲン上のリジン部位に可逆的に結合し.プロテアーゼとフィブリノゲンの活性化を阻害することにより.最終的にフィブリン分解を抑制することができる）。
トラネキサム酸製剤の種類には.静注用.経口用.外用があり.循環器内科.産婦人科.消化器外科.脳神経外科.整形外科などで広く使用されています。 人工関節置換術の投与量は通常1～2gですが.その他の外科手術では1g（心臓）～6g（くも膜下出血）.適用期間は数日から3週間と様々です。 なお.トラネキサム酸は血友病の出血予防にしか臨床適応がないため.厳密に言えば.現状ではほとんどのトラネキサム酸の用途が過剰適応である。
一次人工膝関節全置換術におけるトラネキサム酸
現在.人工膝関節全置換術におけるトラネキサム酸の使用を支持する多くの臨床文献があり.出血量と輸血率を減少させることができます。 トラネキサム酸は.その適用形態により.静脈内投与.局所投与.経口投与のいずれかを選択することができます。
最近の系統的評価では.トラネキサム酸の静注により.膝関節全置換術の周術期の出血が約500ml.輸血が1.43単位減少することが確認されました。 この系統的レビューに含まれるほとんどの研究（14/15）では.低用量のトラネキサム酸（10～50mg/kg）を静脈内投与し.高用量（150mg/kg）を用いた研究は1件のみであった。
人工関節置換術におけるトラネキサム酸の外用も.文献上では広く支持されています。 Georgiadisはトラネキサム酸2.0g＋生理食塩水75mlで5分間関節内浸漬.Chimentoは3g＋生理食塩水100mlで関節内浸漬.Mutsuzakiらはトラネキサム酸1gを生理食塩水に溶かしてドレーン管から関節腔内に逆行性に注入して1時間投与すると報告されています。 その後.ドレナージチューブを1時間クランプする。 メタアナリシスでは.2g以上のトラネキサム酸を関節腔内に局所投与することで.術後の輸血率を低下させる効果があると結論づけています。
トラネキサム酸外用とトラネキサム酸静注の出血量減少効果を比較した2つの研究；Huang et al. トラネキサム酸の静脈内投与は出血量の減少に効果があり.関節内注射は術後排液の減少に最も効果的であることがわかった。
また.経口トラネキサム酸の関節形成術時の出血抑制効果も文献で報告されています。 Alipourらによる無作為化比較試験でも.トラネキサム酸1gを手術2時間前と術後18時間おきに経口投与することで出血を抑える効果があることが示されました。
股関節全置換術におけるトラネキサム酸の使用について
膝関節全置換術と同様に.股関節全置換術におけるトラネキサム酸の使用は.出血量を減らす効果的な方法として.十分に立証されています。
股関節全置換術におけるトラネキサム酸の使用は.膝関節全置換術と同様であるが.文献に報告されている投与量は.Rajesparanらによる術前1g静注からNiskanenらによる体重ベースで10mg/kg.術前1回と術後8時間ごとに2回の投与までさまざまである。 外用剤としては.yueらが3gを推奨している。
股関節全置換術や膝関節全置換術への応用
股関節全置換術や膝関節全置換術におけるトラネキサム酸の周術期の使用については.文献での報告が少なく.これは主に.現在行われているこれらの手術の件数が少ないことに関係していると思います。 しかし.トラネキサム酸が初回人工関節置換術における周術期の出血および輸血率の低下に有効であるという知見を参照すると.再置換術における周術期のトラネキサム酸の使用は.周術期の出血および輸血率を低下させると推論することが適切であると考えられる。
静脈内注射の用法・用量とタイミング
利用可能な文献によると.トラネキサム酸の投与方法.投与量.投与時期には高度なばらつきがあり.決定的な結論を出すことは困難ですが.利用可能な文献に基づいて.適用に関するいくつかの一般的な教訓を要約することが可能です。
多くの文献では.人工関節置換術の周術期に10～20 mg/kgを使用するか.1 gの固定量を投与することが報告されているが.正確な投与量については.より高用量で出血を抑制するという文献もあれば.投与量は出血量に影響しないとの意見もあり.依然として大きな議論の的となっている。 最近行われたトラネキサム酸に関する多くの文献の系統的レビュー（投与量は5.5mgから300mg/kgまで）では.トラネキサム酸の投与量と患者の出血量に必要な関連性はなく.成人には1gまたは14mg/kg体重の固定量で十分であるとされています。 しかし.別の系統的評価では.総量4g以上の人工膝関節置換術の使用は輸血率を低下させるという逆の結論が得られています。
人工関節全置換術を受ける患者において.トラネキサム酸の投与タイミングと投与時間は.出血量と輸血率の低下に非常に重要な役割を果たします。田中らは.手術開始10分前に点滴したトラネキサム酸は.止血帯解除10分前に点滴したトラネキサム酸より有効であるとし.今井らも同様の結果を報告しています。
今井らも同様の結果を報告しており.一度に適切な量のトラネキサム酸を投与する方法を探るよりも.術後に再度トラネキサム酸を投与することの方が重要であることが示唆されています。 トラネキサム酸の複数回投与は.単回投与よりも優れた止血効果を発揮することが示されています。 1094件の人工膝関節全置換術を対象とした18件の無作為化比較試験のメタアナリシスでは.トラネキサム酸の術後再投与は単回投与よりも輸血率の低下に有効であると結論付けられ.Iwai, Tanankaらはトラネキサム酸の術後再投与は術後の出血を抑え輸血率低下に有効であると示唆しました。
これらのエビデンスに基づき.関節形成術を受ける患者にはトラネキサム酸10～20mg/kgの静脈内投与が最も適切であることが示唆された。関節手術開始前に1回.その後少なくとも1回以上の投与は.トラネキサム酸の代謝プロファイルに合致する。健常人では.10mg/kgは血中濃度10～15ng/ml（これは.関節形成術を受ける患者にとっては これは.トラネキサム酸の代謝プロファイルと一致しています。健康なヒトでは.10mg/kgを血中濃度10-15ng/ml（線溶抑制の至適濃度）で投与し.約3-4時間維持します。 または.トラネキサム酸を所定の量.所定の時間に静脈内投与する。手技開始前に1g.手技終了時の切開部閉鎖前に1gである。
血栓症リスクの高い患者におけるトラネキサム酸の使用について
トラネキサム酸の臨床使用に関するほとんどの研究では.血栓症リスクの高い患者（脳卒中既往.心臓ステント留置既往.深部静脈血栓症既往.心臓発作既往.冠動脈バイパスグラフト術既往.プロテインC欠損症などの血栓性素因）を除外し.このグループでのトラネキサム酸の安全性を評価することが困難であるとしています。
ASA評価III-IVの関節全置換術患者1102人を対象としたトラネキサム酸投与試験において.血栓症のリスクが高い患者240人は.術後30日目に症状のある静脈血栓症のリスクが増加しないことが明らかになった。 しかし.これについては.研究数が少なすぎて.比較的明確な結論は出ていません。 そのため.血栓症のリスクが高いこのような患者さんには.トラネキサム酸の外用がより適切であることが示唆されています。
トラネキサム酸と深部静脈血栓症予防の関係
現在.関節形成術後の深部静脈血栓症の予防が臨床的に注目されており.多くの関連薬剤が静脈血栓症の予防のために使用されています。 トラネキサム酸と抗凝固剤の併用がDVTの発生を増加させるという記録的な証拠はありません。
禁忌.注意事項.合併症
人工関節置換術におけるトラネキサム酸の使用禁忌は.アレルギー.活動性血栓症.およびてんかんです。 トラネキサム酸をてんかん領域に使用しない理由は.本剤が血液脳関門を透過しグリシン受容体との結合により痙攣を誘発すること.また高用量（50mg/kg）適用により痙攣を誘発する傾向が文献的に報告されているためである。
トラネキサム酸の使用により.術後の視覚障害や色の認識障害が発生したとの報告があり.視覚障害のある患者への使用は相対的に禁忌とされています。 しかし.人工関節置換術では.トラネキサム酸は少量で使用されるため.この問題はあまりないでしょう。 トラネキサム酸は腎臓で代謝されるので.腎機能が低下している患者さんでは.投与量の調節に注意が必要です。
止血剤の使用における最も重要な問題の一つであり.大きな懸念となっているのが.深部静脈血栓症の発生である。 トラネキサム酸投与後の血栓症の検出には.超音波検査.全身CT.灌流検査.静脈造影などが行われており.血栓症のリスク増加は認められていない。 また.複数のメタアナリシスでは.トラネキサム酸の使用によるVTE.感染症.その他の関連副作用のリスク増大は認められていません。
本文中の主な指摘をまとめると
1. 関節形成術の開始前にトラネキサム酸を1回静脈内投与し.術後に少なくとも1回トラネキサム酸を投与する。 具体的には.10-20 mg/kg または 1 g の固定用量が推奨される。
2.トラネキサム酸を局所的に塗布する場合.2g以上の投与量では低用量よりも止血効果が優れていること。
3.血栓症リスクの高い患者に対する第一選択としてのトラネキサム酸の外用
4.人工関節置換術を行う集団において.現在の研究エビデンスでは.トラネキサム酸による症候性静脈血栓塞栓症イベントの発生率の増加は認められず.トラネキサム酸投与に伴う副作用もほとんどない。