再発上皮性卵巣癌に対する手術と化学療法 山東大学斉魯病院産科婦人科（250012） Song Kun Kong Beihua 概要：手術や化学療法が主な治療法となる再発卵巣癌患者に対する標準治療プロトコルは存在しない。 また.より効果的な新しい化学療法剤の利用により.化学療法単独でより高い生存率を達成することができるようになりました。 どの治療法を採用するかを検討する際には.再発卵巣がんの治療の目的は治癒ではなく緩和であり.患者の毒性やQOLなどの問題が重視されることに留意する必要があります。 山東大学斉魯病院婦人科 宋坤 キーワード：再発卵巣癌，化学療法，再腫瘍細胞還元手術 卵巣癌は，女性の生殖系腫瘍の中で死亡率第1位である。 早期の卵巣がんは特有の症状がないため.受診した時点ですでに7割の患者さんが進行した状態になっています。 標準的な治療を行った後.70％の患者さんが最終的に再発または難治性の疾患を呈し.セカンドルック手術が否定された患者さんでも.再発率は30～50％と高いのが現状です。 米国婦人科腫瘍グループ（GOG）では.再発卵巣がん（ROC）を.初回プラチナ製剤による化学療法を受け.臨床的寛解を得た後.6ヶ月以上治療を中断した再発病変と定義しています。 一般に.ROCは以下の4つに分類される：(i)化学療法感受性：一次化学療法である白金製剤ベースの化学療法に明確に反応し.臨床的寛解を達成し.化学療法中止後6ヶ月以上経過してから病変が再発したもの；(ii)化学抵抗性：一次化学療法に反応して化学療法終了後6ヶ月以内に再発を確認したもの；(iii) recalcitrant：患者に残存する腫瘍病巣で一次化学療法の有効反応を示したもの；(iv) 不治：最小有効反応無しで.化学療法の これらの患者さんは.一次化学療法中に病勢が安定または進行した患者さんを含め.二次化学療法が最も有効でない患者さんです。 卵巣がん患者さんにとって.再発を起こすと治療の目的が根治から緩和に変わります。 ROCはほぼ不治の病ですが.治療法を正しく選択することで緩和治療を実現し.患者さんの生存期間を延ばし.QOL（生活の質）を向上させることができます。 ROCの治療は.患者の希望.治療成績.治療費.QOLを考慮し.適切な治療方針を選択することが必要である。 どのレジメンや薬剤が有効で.患者の生存期間を延長できるかを証明する大規模な前向き無作為化比較臨床試験（RCT）のデータがないため.ROCに対する標準的な治療法はありません。 手術と化学療法は.伝統的な治療法として臨床で最も広く用いられており.現在でもROCの治療の主流となっています。 化学療法 卵巣がんは.固形がんの中でも化学療法に感受性の高いがんであり.標準的な第一選択化学療法レジメンで80％の患者さんが有効であると言われています。 しかし.進行した卵巣がんの大半は最終的に再発し.耐性を獲得する可能性があります。 ROCの患者さんでは.ほとんどが二次化学療法を必要とし.化学療法レジメンの選択は.再発の性質に大きく依存することになります。 二次化学療法レジメンの開発においては.薬剤耐性.難治性.難治性の患者をグループとして考え.新薬による臨床試験を受けるか.白金製剤以外の薬剤を投与することが推奨されることが多く.感受性卵巣癌の患者には.白金または白金＋パクリタキセルベースのレジメンが推奨されています。 化学療法レジメンの選択は.臨床効果に加えて.予想される毒性効果.QOL.患者のコンプライアンス.治療費に焦点を当てる必要があります。 白金製剤とパクリタキセルに加え.topotecan.経口Pedialyte（VP16）.リポソームアドリアマイシン.ゲムシタビン.ドキソルビシン.オキサリプラチン.ビンクリスチンなど多くの第二選択化学療法剤が.白金および/またはパクリタキセル抵抗性の患者に有効であると示されてきた。 I. カルボプラチン（carboplatin）または/およびパクリタキセル（paclitaxel） カルボプラチンは.シスプラチンと同様の抗癌作用を有するが.腎毒性の少ない第二世代のプラチナ誘導体である。 治療間隔の長さ（TFI）は.一般的にROC患者の白金製剤含有レジメンに対する感度を予測する指標と考えられている。 TFI＜12ヶ月.13-24ヶ月.＞24ヶ月のROCの患者さんは.それぞれ26％.33％.77％がプラチナ製剤に対して有効であると報告されています。 TFIが長い患者さん（化学療法感受性）には.通常.カルボプラチンが二次化学療法の選択薬として使用されます。 最近.Bolisら[1]は.化学療法感受性の高いROC患者を対象に.カルボプラチン単剤投与とカルボプラチン＋エポエチン併用化学療法の有効性を比較するRCTを計画しました。 前者の化学療法の完全有効率（CR）は36％と18％.後者の化学療法の部分有効率（PR）は31.8％と26％であり.CR.PR.病勢安定.病勢進行の割合は両群で有意差はありませんでした（p=0.16）。 Ozols[2]は.ROCの治療は薬物毒性とQOLを重視すべきであると結論付け.大規模なプロスペクティブRCTが発表されるまでROC患者の治療にはカルボプラチン単剤を使用することを推奨している。 パクリタキセルは.複雑なジテルペノイドの化学構造を持つ新しい抗腫瘍薬である。 ある研究では.パクリタキセルはROC患者に対する二次化学療法剤として20％から37％有効であることが示された。 ROCに対するパクリタキセル単回投与は.週1回療法（40～100mg/m2 1h/週）と3週間療法（135～200mg/m2 3h/3週）に分けられ.両者は同等の効果を有するが.週1回療法の方が毒性の副作用が著しく少ない。zanotti et al[3] は.一次化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセル）で完全有効が得られた34人の ROC患者について分析し.パクリタキセル 135～200mg/m2 を投与して.その効果を検証している。 175mg/m2を3h/3週間投与した場合.44％が有効で.無増悪期間（PFI）中央値は8.6カ月.さらに41％が病勢安定でPFI中央値は7.4カ月で.繰り返し投与でき.患者さんが耐えられる穏やかな累積毒性作用であった。 しかし.Cantuら[4]は.化学療法感受性の高いROCに対して.パクリタキセル単回投与と白金製剤含有化学療法レジメン（CAP）の効果を比較する無作為化比較試験を企画し.パクリタキセル単回投与とCAPレジメンはどちらもROCに対して有効であったが.前者は後者（55％）に比べて統計的に効果が低いこと（45％）.また.パクリタケルの単回投与はROCの病変に対して有効であることを示した。 GOG158 では.カルボプラチン＋パクリタキセルが卵巣がん患者の標準的な一次化学療法として位置づけられていますが. ROC に対するパクリタキセルの治療価値については.まだ議論の余地があります。 一部の学者は.化学療法感受性ROC患者に対する二次化学療法は一次化学療法を参照すべきであり.化学療法効率が高く生存期間が長いカルボプラチン＋パクリタキセルを望ましい二次化学療法レジメンとして提案すると考えています。 多くの著者によるレトロスペクティブな事例研究の結果は.この結論を支持しています。 ちょうど今年の第39回米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会で.Ledermann [5]は.ヨーロッパの大規模なRCTの予備的結果を発表した。 感受性の高いROC患者において.パクリタキセル＋白金製剤の併用化学療法は.白金製剤単剤と比較して.全効果および患者生存時間の有意な改善を示した。 併用化学療法群では.単剤化学療法群に比べ.1年無増悪生存期間が10％（50％ vs 40％ 95％ CI 4%-15％ HR=0.76 p=0.0004）.2年全生存期間が7％（57％ vs 50% HR =0.82 p=0.02）改善しました。 毒性（主に神経毒性.脱毛）は単剤群より併用化学療法群の方が強かったが.QOLは両群で有意差はなかった。 これは.感受性の高いROC患者さんに対して.併用化学療法が白金製剤単剤化学療法よりも有効であることを示す.初めての強力な国際的エビデンスとなります。 また.欧州では.ROCにおけるカルボプラチン＋ゲムシタビンとカルボプラチン単剤を比較する無作為化比較試験が.治療効果や毒性だけでなく.質の問題も考慮して現在進行中である。 この試験の結果が発表されれば.感受性の高いROC患者に対する化学療法の指針となるより強力なエビデンスが得られ.ROCに対してカルボプラチンの単剤投与を推奨していたこれまでの考え方が否定されるかもしれません。 Topotecanは.DNAトポイソメラーゼIの阻害剤である水溶性の半合成camptothecinアナログであり.Pt.Paclitaxelに続き.TopotecanはROCの治療薬として使用されています。 白金製剤.パクリタキセルに続き.トポテカンは卵巣がんの二次化学療法薬として最も広範な臨床試験で確認されています。 ROCについては.第Ⅲ相試験でtopotecanとpaclitaxelの有効性に有意差は認められませんでした。 白金製剤を用いた一次化学療法に抵抗性を示す患者に対して.topotecanによる早期治療が有効であり.白金製剤を用いない治療の間隔を延長し.その後の白金製剤を用いた治療で満足のいく結果を得られることが明らかにされました。 Topotecanの臨床効果は.治療レジメンに関連しています。 McGuireら[6]は.GOGによる研究で.このレジメンは化学療法感受性の高いROC患者に33％有効で.有効期間の中央値は11.2カ月であったと報告した。 Bookmanら[7]は.ROC患者に対する5dレジメンは.耐性患者で12.4%.感受性患者で19.2%の有効性を示し.グレード4の好中球減少が82%.グレード4の血小板減少が30%と高い発生率を示した先の第2相試験の結果を報告しています。 30%. 幸いなことに.この骨髄抑制は蓄積性ではなく.通常は治療の最初のコースで起こり.投与量を減らしたり.造血成長因子を使ったりして.複数サイクルの治療を完了することでコントロールすることができます。 GOGでは.有効性の向上と毒性の副作用の発生を抑えるために.代替投与法の有効性を評価する臨床試験を実施しています。 しかし.トポテカン24時間持続漸増法は.感受性患者で7％.耐性患者で4％しか有効ではなく.副作用の発生率は5dレジメンと同様である。トポテカン3dレジメンは難治性患者で7％しか有効ではなく.感受性患者については試験が進行中である[8]。 今年のASCO会議では.Morrisら[9]が.週1回のtopotecan療法（4.0mg/m2を30分/週）の有効率32％.有効例におけるPFI中央値29週.毒性は軽度とする第4相臨床試験の予備結果を報告しました。 他の著者は.低用量療法.長期療法.topotecanの経口投与法について.ある程度の有効性を報告しているが.ほとんどの研究はレトロスペクティブな分析であり.結果の信頼性は高くない。 また.トポテカンとの併用化学療法レジメンが臨床的に検討され始めており.現在GOGでは.トポテカン経口剤とVP16経口剤の順次投与やROCに対するトポテカン＋ゲムシタビンなどの併用レジメンの臨床試験研究を実施しています。 ドセタキセルは.パクリタキセルと同様の作用機序を持つ新世代の抗腫瘍薬です。 前臨床実験モデルでパクリタキセルに対する優位性が示されていること.②プラチナ製剤耐性患者においてパクリタキセルと同等の効果を示し.パクリタキセル耐性患者においても治療効果を維持していること.③乳がんにおいて大きな有効性を示す（間接証拠）.④1h/3週投与で投与レジメンが簡単である.⑤毒性.特に神経毒性がパクリタキセルに比較して低いこと.から卵巣がんの治療において.パクリに代わるものと考えられるようになりました。 このような特性から.近年.ドキソルビシンの研究が非常に盛んに行われています。 日本の研究では.白金製剤ベースの化学療法を受けた卵巣癌患者にドキソルビシンを単回投与したところ.全効果は28％で.感受性患者で33％.難治性患者で25％でした。主な毒性は骨髄抑制で.グレード3および4の好中球減少は86％の患者に認められました [10]（Pub.No.1） 。 最近.Rose [11] らは.GOG の多施設共同第 II 相臨床試験において.プラチナ・パクリ タクセル抵抗性の ROC 患者に対し.ドキソルビシン単回投与で.全効果 22.4% (CR 5.2%, PR 17.2%) .有効期間中央値 2.5 ヵ月と報告したが.重度の骨髄抑制.グレード IV 好中球減少が 75%の患者に発生し.36%の患者に減量を要したと報告し た。 ドキソルビシンの副作用の発生率が高いことを考慮すると.最適な治療量と治療レジメンを決定するためにさらなる研究が必要である。 ゲムシタビン／ジェムザール ゲムシタビンは.他の抗腫瘍剤との相加効果または相乗効果を有する代謝拮抗剤で.プラチナ製剤を含む他の薬剤に耐性を持つ腫瘍細胞に対しても有効性を維持しています。 ROCの二次治療におけるゲムシタビンの単回投与は13～19％の有効率で.骨髄抑制を中心とした軽い毒性である。 Du-Boisら[12]は.化学療法感受性のROC患者に対するカルボプラチン＋ゲムシタビンの有効率を62.5％とし.PFI中央値10カ月.生存期間18カ月超と報告した。 最近の第II相試験の結果では.21名のROC患者に対してtopotecan＋gemcitabineの併用療法を行い.11名が完全寛解.4名が部分寛解.PFI中央値は8.8ヶ月（95％CI 6.3～13.4 ヶ月）で有効性を評価することができました。 血液学的毒性はまれで.減量を必要とせず.非血液学的毒性はさらにまれで軽度であった[13]。 ゲムシタビンとシスプラチン.パクリタキセル.VP16.ビンクリスチンといった他の薬剤との併用療法は.良好な効果を示しています。 さらに注目すべきは.第一選択化学療法としてのゲムシタビンとカルボプラチン.パクリタキセルの併用療法は.効率が最大100％であり.非常に有望な薬剤であるということです。 V. ペギル化リポソームドキソルビシンは.アドリアマイシンよりも循環時間が長く.腫瘍組織などの微小血管透過性が異常な組織に集積しやすいポリエチレングリコールリポソーム封入のアドリアマイシンである。 毒性反応はアドリアマイシンとは大きく異なり.主に用量制限的な皮膚粘膜毒性.軽度の骨髄抑制.有意な心毒性は認められなかった。campos et al[14] は.リポソームアドリアマイシンの単回投与はROC患者で27％.耐性患者で29％の有効性があり毒性反応は軽いと示した。 卵巣がんの一次化学療法については第I相および第II相試験が.二次化学療法についてはリポソームアドリアマイシンと白金製剤以外の薬剤の併用による臨床試験が進行中である。 VP16は.主にG2期で作用する細胞周期特異的な薬剤で.標的細胞のDNA切断による細胞毒性を引き起こすことができる。 メタアナリシスでは.VP16はROC患者に対して20.4%の有効性があるとされています。 GOGによる大規模試験では.プラチナ製剤耐性患者（CR7.3％）で26.8％.プラチナ製剤感受性患者（CR14.6％）で34.1％と.全体の有効率は30.5％と結論づけられています。 GOG試験では.プラチナ感受性およびプラチナ抵抗性のROC患者に対してVP16が有効であることが確認されました[15]。 Oxaliplatin L-OHPは.シスプラチンやカルボプラチンと同様の作用機序を持つ第三世代の白金誘導体ですが.より高い抗腫瘍活性とミスマッチ修復遺伝子欠損腫瘍細胞におけるシスプラチンやカルボプラチンに対する耐性を克服する能力を持っています。 臨床試験のデータでは.L-OHPの単回投与は.プラチナ製剤による前治療を受けた卵巣癌患者において.感受性患者で46％.耐性患者で17％を含む29％の全効果を示し.毒性は許容範囲内であった [16]（The data from the clinical trial that L-OHP was a overall efficacy in which previously treatment with platinum patients, including 46% in resistant patients, 17% of the toxic effects）。 Faivreら[17]は.L-OHP＋パクリタキセルが.白金製剤による前治療を受けた卵巣がん患者の最大48％.耐性患者の33％.感受性患者の69％に有効であったと報告しています。 L-OHPとトポテカン.ゲムシタビン.ビンクリスチンの併用による卵巣がんの治療は.現在.第I相および第II相臨床試験中で.早期に効果を発揮しています。 Burgerらの研究[18]では.ビノレルビンの単回投与は.感受性患者で29.1％.薬剤耐性患者で33.3％の有効性が示された。 有効期間の中央値は19週間.生存期間の中央値は60週間で.毒性は主に骨髄抑制で.一部の患者では減量が必要とされました。 同様に.Sorensen ら[19]は.ビンクリスチン単回投与による薬剤耐性 ROC 患者において.全有効率 21％.PFI 中央値 3.1 ヶ月.生存期間中央値 10.1 ヶ月.軽度毒性を報告した。 卵巣癌患者におけるビンクリスチンを含む併用化学療法レジメンの有効性については.現在.臨床試験が進行中です。 今年のASCO年次総会でOlettiら[20]は.進行卵巣がんの二次治療におけるリポソームアドリアマイシン＋ビンクリスチンの第II相臨床試験の予備結果を発表し.併用化学療法の効果は40％で.両方の単剤化学療法の効果を大幅に上回り.このレジメンは安全で実行可能で低毒性であったと発表しました。