正常サイズ卵巣癌症候群（NOCS）に関する文献はまばらである。 NOCSにおけるCA125.Ber-EP4.Calretinin.CK7の発現は報告されていない。 1992年から2002年の間に当院で治療されたNOCSのうち.データが完備している33例を免疫組織化学的解析の対象として選択した。
1.材料と方法
1.1 データの出所
1992年1月から2002年12月までの河北医科大学第四病院産婦人科の全診療記録からNOCS33例の臨床データを入手した。10年間に手術で治療した卵巣上皮癌839例のうち.Hataら［2］が述べたNOCSの診断基準に合致し.ワックス標本の保存状態が良好な33例は.卵巣の原発上皮癌（以下卵巣 症例は.卵巣原発上皮癌19例.卵巣外腹膜漿液性乳頭癌（EPSPC）8例.臓器不明転移性卵巣癌6例であった。 同期間の一般的な卵巣上皮癌（以下.卵巣癌）806（839-33）例の中から.14例を無作為に選択して対照とした。
1,2 方法
病理切片は新たに見直され.二重盲検法で読影された。 同じ切片でも.診断が矛盾しているものは破棄された。 NOCS33例.卵巣がん14例について.CA125.カルシウム結合タンパク質カルレチニン（略称：カルレチニン）.ケラチンCK7（略称：CK7）.上皮性抗原Ber-EP4（略称：Ber-EP4）の発現を免疫組織化学ストレプトアビジン抗ビオチンタンパク質-パーオキシダーゼライゲン法（SP法）で検出。 SP法キットと マウス抗CA125およびCK7モノクローナル抗体.ウサギ抗ヒトカレチニンポリクローナル抗体はBeijing Zhongshan Biotechnology Co. Ber-EP4抗体はDAKOから購入した。 キットの説明書に忠実に従った。 CA125タンパク質の陽性染色は細胞膜に局在し.茶色がかった黄色に見え.Calretinin.CK7.Ber-EP4タンパク質の陽性染色は細胞血漿に局在し.茶色がかった黄色に見えました。 陽性細胞が5％未満のものを陰性.5％以上のものを陽性と分類した。
1. 3 統計処理 統計処理には.統計パッケージ SPSS 10.0 の 4 区分表の厳密確率法を用いた。
2.実績
2. 1 臨床的特徴 年齢35-70歳.中央値54歳。 1986年のFIGO病期分類では.I-II期が5例.III-IV期が28例であった。
2, 2 NOCSの病理学的特徴
当初の手術記録によると.両卵巣の最大径は4cmを超えず.表面は小乳頭やカリフラワー状の上皮が局所的に見える結節性であった。 顕微鏡観察：（1）卵巣の原発性癌：癌の成分は卵巣の腹膜と実質に見られ.腺状.乳頭状.筋状の配列で.細胞の大きさは様々で.明らかに不均質であった。 (2) EPSPC：腫瘍が卵巣の表面上皮に浸潤し.間葉系への浸潤がないもの5例.腫瘍が卵巣の表面上皮およびその下の皮質間葉系に浸潤しているが腫瘍は5mm×5mm以下であるもの1例
2.3 NOCSの免疫組織化学的解析
NOCSでは，CA125とBer-EP4の発現はEPSPCよりも卵巣原発癌で高く，4区画表の正確確率法により有意差があった（P<0.01,P<0.05）． 卵巣癌と卵巣原発癌のCA125，CK7，カレティニン，Ber-EP4の発現には有意差がなかった（x2=0.05）． 1.11, P>0.05)
3.ディスカッション
3, 1 NOCSの診断基準と臨床病理学的特徴 正常サイズの卵巣癌症候群（NOCS）の定義は.1989年にFeuerら[3]が初めて提唱し（現在は国内の報告で紛らわしい名称になっている）.両側の正常サイズの卵巣と骨盤および腹腔内のびまん性癌病巣.および/またはその表面に小さな顆粒が存在することが特徴であるとしています。 組織由来には.（1）卵巣の原発性がん.の4種類があります。 (2) EPSPC (3) 臓器不明の転移性癌。 (4) 腹膜の悪性中皮腫。 現在.ほとんどの学者はHataらのNOCSの診断基準を用いている：(1)腹腔内に広範な癌病巣があり.正常サイズの両側卵巣で.その表面に余分な増殖があるかないかを開腹検査で発見されたものである。 (2) 術後の卵巣の病理検査で.原発性がんまたは臓器不明の転移性がんが検出された場合。 (3)術前の画像診断や外科的な探査で他の原発巣を認めないこと。 (4) 卵巣疾患に対する術前化学療法や放射線治療を受けておらず.最近卵巣を含む手術を受けていないこと。
米国婦人科腫瘍グループ（GOG）のEPSPCの診断基準は.（1）両卵巣の大きさが正常.（2）卵巣表面に浸潤する病変よりも大きな卵巣外病変.（3）顕微鏡検査で（1）卵巣に病変が認められない.（2）卵巣表面上皮に腫瘍が浸潤していて間質への浸潤がない.（3）卵巣表面上皮とその下の皮層間質にも腫瘍はあるが5mm x 5mm未満.のいずれかであります。 (4) 病理学的分化の程度にかかわらず.腫瘍の病理型および細胞学的特徴が卵巣形質細胞性嚢胞腺癌と類似または一致すること。 当グループでは.上記の診断基準を満たすEPSPCが15例あり.初潮年齢が卵巣原発癌より早く.3年間の生存率や腹水発生率は基本的に卵巣原発癌と同じであり.症状や臨床症状で両者を容易に区別できず.化学療法の効果も卵巣原発癌とほぼ同等であったことから.本症例は卵巣原発癌の診断基準に合致していると考えられた。
3,2 3 NOCSの分子マーカー
CA125（The Mullerianmarker）は.分子量200kDaのモノクローナル抗体OC125が認識する高分子糖タンパク質で.卵巣癌のバイオマーカーとして広く用いられており.正常な卵巣細胞では発現していないことが確認されています。 胸腺癌細胞株MDF-7由来の上皮膜抗原Ber-EP4（EpithelialAntigen）は.癌の強い陽性マーカーであり.最近.以下を示すことが報告[23]されている。 .卵巣漿膜乳頭癌の感度95％.特異度91％。 そこで.腫瘍マーカーとしてCA125とBer-EP4を選択し.NOCSにおける発現を検出し.原発性卵巣癌における発現を正常卵巣癌における発現と比較検討した。 その結果.CA125はNOCSと一般的な卵巣癌の両方で同様に発現しており.NOCS患者の術前診断や術後モニタリングに有用な指標として使用できることがわかりました。 の特異度であり.基本的に文献で報告されているものと同じであった[23]。 CK7 (Cytokeratin7) は.ヒト OTN11 卵巣癌細胞株から抽出された分子量 54 kDa.等電点 PH6.0 の塩基性サイトケラチンです。 CK7は原発性卵巣がんに対して高い親和性を持ち.100％陽性となるが.腸から転移した卵巣がんは陰性である。 そこで.NOCSにおける発現を検出する腫瘍マーカーとしてCK7が選択された。 その結果.原発性卵巣癌19例と臓器不明転移性卵巣癌6例中2例でCK7が陽性であった（Fig12）。一方.経過観察の結果.この2例は最終的に胃癌で死亡したが.両者ともCA125は陰性だった（Fi13）。 したがって.CK7が陽性である可能性は2つある。すなわち.（1）原発性卵巣癌である。 (2)胃由来の卵巣の転移性癌。 この場合.CA125が陽性であれば卵巣の原発性がんが.陰性であれば胃由来の卵巣の転移性がんが支持されることになる。 文献[29]によると.一般に卵巣腫瘍が原発性か転移性かを病理学的に鑑別することは容易ではなく.特に消化管や乳房から発生する腫瘍はその傾向が強いと言われています。 組織におけるCK7タンパク質の発現を検出し.CA125検査の結果と組み合わせることで.NOCSにおける原発性卵巣がんと転移性卵巣がん.特に消化管由来の転移性がんを事前に鑑別し.手術後の標的化学療法剤の選択のための情報を提供することが可能です。
Calretininは分子量29kDaのカルシウム結合タンパク質で.主に神経系に発現し.神経系以外の組織にはあまり発現していない Doglioniら [30] は.Calretininは悪性中皮腫に対して100%の感度と90%の特異性を持つと報告している Attanoos [23] もCalretininは非常に特異性が高いと結論付けている 悪性中皮腫の特異的かつ高感度なマーカーである。 EPSPCは腹膜悪性中皮腫と起源が同じであることから.腫瘍マーカーとしてCalretininを選択し.EPSPCでの発現を検出し.原発性卵巣癌での発現と比較したところ.EPSPCではCalretininは感度62.5%.特異性66.6%を示すことが示されました。 原発性卵巣癌とEPSPCでは.Calretininの発現に有意な差はなかった。 このことから.Calretininは悪性中皮腫では高感度であるが.EPSPCの特異的なマーカーとしては機能せず.卵巣原発癌とEPSPCの区別はつかないことがわかった。
NOCSの分子マーカーであるBer-EP4は.卵巣の形質細胞性乳頭癌において感度95％.特異度91％を示すと報告されています[7]。 本研究の結果.NOCSと卵巣癌でCA125の発現が類似していることが示された。
また.Ber-EP4 は.卵巣原発がんでは感度 89.5%.特異度 92.9%.卵巣原発・卵巣がんでは特異度 83.3%を示した。竹川ら［8］は.NOCS と卵巣がんでは Keratin.EMA.Vimentin.PCNA の発現に差がないことを明らかにした。 卵巣原発がんも卵巣がんも腹水.骨盤内や腹腔内の広範な着床転移を認め.分子マーカーの発現も基本的に同じであったが.両者の腫瘍体積には有意差があり.おそらく内在する遺伝子の変化によるものと考えられた[8]。 その結果.EPSPCにおけるCA125とBer-EP4の発現量は.原発性卵巣癌のそれよりも有意に低く.すなわちCA125とBer-EP4がともに陽性であれば.卵巣原発癌の可能性が高いことが明らかになりました。 卵巣原発がんとEPSPCは異なる種類の腫瘍ですが.その組織型.細胞学的特徴.腫瘍の挙動は類似しており.その臨床症状は容易に区別することができません。
CK7は卵巣の原発性がんに対して高い親和性を持ち.100％陽性であるのに対し.腸から転移した卵巣がんはすべて陰性である[9]。 研究の成果
卵巣原発癌19例全てがCK7陽性.卵巣臓器不明転移癌6例中2例がCK7陽性.最終的に胃癌で死亡したこの2例の経過観察結果はCA125陰性.従ってCK7陽性には次の2つの可能性が考えられる。 (2)胃由来の卵巣の転移性癌。 この場合.CA125が陽性であれば原発性卵巣がんを.陰性であれば胃由来の転移性卵巣がんを支持することになり.手術後の標的化学療法剤の選択に貴重な情報を与える。Attanoosら[7]は.カルレチニンが悪性中皮腫の高特異性と感度のマーカーであると結論付けた。EPSPCも腹膜悪性中皮腫と同じ由来であるが.研究 その結果.EPSPCにおいてCalretininは感度62.5％.特異度66.6％を示し.卵巣原発癌とEPSPCの間でCalretininの発現に有意差がないことから.EPSPCの特異マーカーとしては機能せず.卵巣原発癌とEPSPCの区別がつかないことが示されました。