2014年.米国臨床腫瘍学会（ASCO）は.HR（+）乳がんにおける術後内分泌療法に関するガイドラインを更新しました。 2015年.ザンクトガレンコンセンサス会議では.早期乳がんの治療方針の決定についてより深く議論され.「個別化治療から精密医療へ」がますます注目されるようになりました。 しかし.異なる時期にデザインされた研究の結果は異なっており.矛盾していることさえあるため.臨床的な意思決定を困難にしています。
I. 閉経前HR(+)乳癌に対する内分泌療法補助療法
(a) 閉経前低リスクHR(+)患者に対する標準治療：タモキシフェン（TAM）療法を5年間実施する。
HR(+)乳癌の内分泌療法にTAMが導入されて以来.いくつかの臨床研究がその期間と効果に焦点を当て.その結果.5年間のTAMが標準的なアジュバント療法として確立されています[3]。 SOFT試験のサブグループ解析では.低リスクで化学療法を行わない患者において.TAM単独で5年間投与した場合の無再発率が95％以上であることが示されました[5]。 これは.低リスクで化学療法未実施の一部の患者さんにおいて.TAM単独による内分泌補助療法が良好な効果を示すことを示しています。
[ホットな質問1】TAM療法の延長コースが有効なのはどのような患者さんですか？
2013年には.治療期間を10年に延長する必要性について.ATLASとaTTomという2つの大規模ランダム化比較試験の結果が発表されました。ATLAS試験では.HR（+）乳がん患者6,846人が対象となり.10年間のTAM治療は5年間のTAM治療と比較して乳がん再発と死亡をさらに減少させました。 ATLAS試験とaTTom試験を合わせて.5年間のTAMに比べ.10年間のTAMで乳がん再発率が減少し.その効果は主に7年間の治療後に生じることが証明されました。
しかし.前回のNSABP B-14試験では.そうではないことが示されました。エストロゲン受容体陽性.リンパ節転移陰性乳がん患者において.術後5年間のTAM投与群（570例）は.10年間のTAM投与群（583例）に対して生存率の優位性は認められませんでした。 そのため.どのような患者にTAM治療の延長コースが有効かという問題がさらに検討され.患者の年齢（40歳未満）とリンパ節の状態が.治療コースを延長するかどうかを評価する基準として使用できることが示唆されている[8]。 しかし.全体として.免疫組織化学マーカー.マルチジェノタイピングに基づく既存の評価システムは.補助内分泌療法.化学療法が有効な患者のスクリーニング.および再発リスクの評価に有用であることが示されているに過ぎない。 内分泌療法の延長コースが有益と思われる患者を選別するための信頼できる評価システムは存在しない。
術後再発の危険因子（年齢40歳未満.リンパ節転移陽性.細胞診グレード3）を有し.化学療法を必要とし.TAM治療5年後に閉経していない患者に対しては.TAM治療の10年までの延長コースを検討することを提案します。
[熱い質問2】TAM治療5年後に閉経と判断できない患者への内分泌薬の選び方とは？
診断時に非閉経（閉経前または閉経後）の患者さんは.最初の5年間のTAM治療終了後.内分泌療法の延長を検討する必要があります。 この時点で患者の月経状態を判断し.まだ閉経前であればTAM療法を最長10年まで延長し.閉経後であれば.現在の研究結果を考慮してアロマターゼ阻害剤（AI）療法を5年間行うことも選択肢のひとつになります。
しかし.現在の閉経の判断基準は.関連する専門家のコンセンサスに基づいている[9]。 さらに.いくつかの研究結果では.TAMが薬理学的無月経を引き起こし.閉経前後の乳がん患者の性ホルモン値に大きな影響を与えることが示されており.臨床現場において患者の閉経状態を判断することが困難であることが指摘されています[10]。
したがって.臨床現場での経験.TAMの薬物動態学的特性.視床下部-下垂体-卵巣軸の生理的ルールを総合すると.TAM投与5年後に3-6ヶ月間投与を中止し.閉経していなければ継続すること.中止後も月経が再開しない患者.特に45歳以上の患者では中止時の性ホルモン値.中止3ヶ月後及び/又は6ヶ月後に超音波画像診断を併用するなどした方が良いと考えられます 総合的に判断し.閉経状態であることが確認された場合にはAI治療を開始する。
(b) 若年閉経前HR(+)乳癌患者には.卵巣機能抑制（OFS）療法の併用を検討し.リスクファクターに応じてTAMまたはAIを追加することがあります。 しかし.いずれも標準治療である化学療法後のTAMを対照群としていないため.決定的な結論には至っていません。 SOFT試験の結果が発表されたのは2014年で.化学療法後にTAMを投与した全患者の5年無病生存率は.OFS+TAM群と比較して84.7％から86.6％に上昇しました（p=0.1）。 この結果を受けて.以下のようないくつかの疑問が議論された。
[注目の質問3】どのような患者さんにOFSの併用療法が必要ですか？
SOFT試験では.35歳未満のサブグループにおけるOFS治療の有用性は非常に明確であり.5年乳がん無再発率はOFS+TAM群78.9％.TAM群67.7％であり.絶対利益は11.2％.年齢はOFS治療の選択を左右する重要な因子であることがわかりました。 先のINT0101試験の結果では.リンパ節転移陽性のHR（＋）乳がん患者において.40歳未満群のOFS＋TAM併用化学療法（5年）は.化学療法単独に比べ無腫瘍生存率を改善しました（72％ vs. 54％）[11]。 LHRHa と化学療法および/または TAM の併用は.40 歳未満のサブグループで再発リスクを 25.2%.再発死亡リスクを 28.3% 減少させたのに対し.40 歳以上のサブグループでは 3.9% と 7.5% でした。さらに年齢で層別した解析では.35 歳未満 のグループが最も有益であり（HR=0.66）.次いで35-39歳のグループ（HR=0.77）.40歳以上では有意な有益性はなかった[12]。
また.INT0101やSOFTなどの研究結果から.高リスクの患者さんでもOFS治療が有効であることが示されており.OFS治療の選択において.リンパ節転移陽性などのリスクファクターの役割が示唆されていると思われます。 しかし.臨床の現場では.更年期に差し掛かり.再発リスクが低く.アジュバント化学療法後も閉経前であるが.治療開始後2〜3年で閉経する可能性が高いと予想される患者に対しては.そのアジュバント内分泌療法はまずTAM療法を選択し.閉経後の5年間のAI療法を待つ方が合理的であると考えられる。
正常な女性の卵巣の生理機能は.年齢と最も密接な関係があります。 乳がん患者さんにOFS治療を行う必要があるかどうかを考える場合.年齢を第一に考慮すべきであり.臨床現場では一般的に40歳未満の患者さんに薬物によるOFS治療が検討されます。
[注目の質問4】OFS治療は.TAMやAIと併用するのか？
TEXT試験とSOFT試験の結果を統合した解析では.OFS+AI（エキセメスタン）はOFS+TAMと比較して.無病生存期間.乳がん再発までの期間.遠隔再発までの期間を有意に改善した。サブグループ解析では.リンパ節陽性.腫瘍最大径2cm以上などの高リスク因子（化学療法経由）を持つ患者において.乳がん再発までの期間はOFS+TAM（5年）と比べてOFS+AIが有効であった。 乳がん再発までの期間の絶対的な利益は.2つの研究でそれぞれ5.5％と3.9％でした。一方.OFS+TAM群とOFS+AI群の絶対的な利益の差は.リスクの低い臨床病理学的特徴を持つ患者（化学療法なしサブグループ）で小さくなりました [13]（Philips, 2006）。 同様の臨床試験として.低リスク乳がん患者（年齢中央値45歳.ステージT1が75％.リンパ節転移陰性が66％.G1/2が75％）を選び.追跡期間中央値を62カ月としたABCSG-12試験では.OFS+TAMとOFS+AI（Anastrozole）は無病生存率および全生存率が同等でした（それぞれHR 1.08および1.75）。 後者の方が悪いかもしれません[14]。 高リスクの患者さんほどOFSとAI療法の併用が有効であり.低リスクの患者さんほど有効ではないことが明らかになりました。 2015年のザンクトガレンコンセンサスでは.AI療法と組み合わせたOFSの選択に影響する因子として.リンパ節転移4個以上.年齢35歳未満.グレード3.多遺伝子検査の結果が悪いことをほとんどの専門家が支持したが.中国では多遺伝子検査が広く普及していない[15]。
閉経前患者の再発の危険因子を術後に総合的に評価し.化学療法や内分泌療法の選択肢を総合的に検討することを提唱しています。 リンパ節転移陽性.グレード3などの場合は.アジュバント化学療法後にAI療法を併用したOFSを実施します。
[注目の質問5】薬理学的OFS治療中のホルモン値のモニターは必要ですか？
若年の場合.本稿で紹介したAIやTAM治療と組み合わせたOFSを計画する場合.薬理学的OFS治療を行うと化学療法による月経状態の変化が起こり.その後の内分泌治療の選択に支障が生じる可能性がある。 SOFT試験では.化学療法を予定している患者さんを無作為化登録する前に.化学療法後8カ月以内にエストラジオール値で閉経前に到達することを確認することが求められていましたが.臨床では不可能です。 私たちの推奨は.化学療法の開始および内分泌療法の選択前に患者の閉経を判定することである。薬理学的OFS療法を必要とする患者については.薬理学的OFS療法中のホルモンレベルの監視は必要ない。
これは.（1）OFS治療に適したこのような若い患者さんでは.化学療法による月経への影響はほとんど可逆的で.化学療法を中止してから4〜6ヶ月後にはほとんどの患者さんが月経を再開することができます。 化学療法後にホルモン値を繰り返し検査して閉経前の状態にあるかどうかを判断してOFS治療を進めるかどうか決めることは.信頼性が低く.その後の治療が遅れてしまうため.化学療法開始前に したがって.化学療法開始前に患者の月経の状態を把握する方が合理的である。 (2) OFS治療が必要な患者に対して.TEXT試験では.ホルモン値の検査を繰り返さずに.単にOFS治療の開始を待つというアプローチ.すなわち.2〜3週間でエストロゲンを閉経後レベルまで抑制するLHRHaによる薬理的OFS治療が採用された[16]。 (3) エストロゲン値は自然の生理周期に伴って変動し.OFS治療と他の内分泌製剤の併用もエストロゲン値に影響を与える可能性があり.ホルモン値の検査結果は患者の更年期の状態を直接的に表すものではありません。 したがって.LHRHaの臨床使用中に性ホルモンのレベルをルーチンで モニターすることは推奨されません。
[ホットな質問6】TAM療法を受ける患者のうち.子宮内膜の厚さをモニターする必要があるのはどの患者か？
TAMは.エストロゲン受容体を部分的に活性化し.子宮内膜に影響を与える可能性がある。 考えられる病理学的変化は.子宮内膜ポリープ過形成.子宮内膜ポリープ.子宮内膜異型過形成.子宮内膜がん[17]。 TAM長期使用.閉経後.不正膣出血がある患者には.内膜病変リスクが高く.TAM治療中にこの3領域に対して言及することが必要であるとされている の原理で監視しています[18]。
治療前の病変を除外するため.内分泌療法開始前に超音波による子宮内膜の厚さの確認を含む婦人科検診を実施すること。 TAM治療中は.子宮が留まっている場合は.少なくとも12ヶ月に一度は婦人科検診を行う必要があります。 米国産科婦人科学会は.TAMによる治療を受けた閉経後の患者において.特に不正膣出血に伴う症状がある場合は.婦人科的モニタリングを増やすことを推奨している。子宮内膜の肥厚（厚さ8mm以上）が検出された場合は.内膜生検を推奨し.子宮鏡下生検によりサンプリングの精度を高める。内膜厚5～8mmの場合.他の危険因子と合わせて総合分析を行い決定する必要がある。 子宮内膜生検は.他の危険因子と合わせて実施する必要があります [19]。
閉経前の患者では.正常な月経周期で子宮内膜の厚さに正常な生理的変化がみられる。 化学療法中に無月経となった患者は.化学療法後に月経再開が迫っているため.子宮内膜の肥厚がみられることがあり.内膜厚測定は患者の月経状態の判断に有用でない。 したがって.化学療法後の閉経していない患者において.他に高リスクの要因がなければ.モニタリングの頻度を増やす必要はない。 臨床の現場では.化学療法後の正常または一時的な無月経の若い患者に子宮内膜厚のモニタリングを勧める開業医がおり.医師と患者の間に混乱が生じ.診断用削孔などの不必要な婦人科処置が行われることがあった。 過剰な検査や侵襲的な手術を避けるためにも.上記の適応を守り.厳格に把握することをお勧めします。
閉経後HR（+）乳癌に対する術後内分泌療法
(I) 初回内分泌療法
[ホットな質問7】閉経後HR(+)乳癌患者の初回内分泌療法をどう選択するか？
ATAC試験の結果では.10年間の追跡の結果.AI治療5年間はTAM治療5年間と比較して無病生存率を有意に改善し.再発のリスクを減少させ.AIが閉経後早期乳がん患者のアジュバント治療の標準レジメンとして確立されました[20]。 BIG1-98試験の結果は.これらの結果の検証に加え.アジュバント治療5年間におけるTAMとAI切り替えレジメン間の有効性に.AI治療5年間と比較して有意差はないことを示した[22]。
本試験のリスク層別解析の結果.高リスク患者における5年無病生存率は.レトロゾール群80％.レトロゾール群76％.TAM群74％.TAM群69％となり.レトロゾール群の方が有効性の面で優位であったが.5年TAM治療に対する5年AI治療の優れた有効性を考えると.いずれのレジメンを切り替えても.5年TAM治療の方が優れていた。 しかし.5年間のAI治療が5年間のTAM治療より優れていることを考えると.2つの切り替えレジメンはいずれも5年間のAI治療の総合的な有効性をさらに向上させるものではなく.切り替えレジメンは元のレジメンに耐えられない患者により適していると考えられます。
したがって.5年間のAI療法は.耐容性のある閉経後乳癌患者にとって適切な初期選択肢となります。 そして理論的には.最初のTAM療法が有効な患者さんは.内分泌療法の感受性が高く.その後の集中的な内分泌療法が有効である可能性が高いグループであると言えます。 BIG1-98試験やTEAM試験でのTAMからAI療法への切り替えに関する結果や.MA17試験などでの内分泌集中治療による乳がん再発リスク低減に関する結果を踏まえ.閉経後にTAMで初期治療した患者さんは.治療期間中に全員5年間のAI療法に切り替え可能であるとしています。
(ii) 閉経後HR(+)乳癌で.5年間のAI療法を終了している患者さん
注目の質問8】AI療法5年終了の閉経後HR（＋）患者：AI継続.TAMへの切り替え.中止？
HR(+)患者は.診断から15年後まで再発のリスクがある。 TAM療法10年はTAM療法5年に比べ.その後のAI療法5年はTAM療法5年に比べ.より遅延再発のリスクを低減することが示されており.再発リスクの高い患者さんではAI療法5年を超えて治療を延長することでより高い効果が得られる可能性があります。 2015年のザンクトガレンコンセンサスでは.内分泌療法延長の選択肢を選ぶ際に.すでにAI療法を5年行っている患者さんについては.TAM療法やAI療法（3～5年）を継続または中止できることをパネルメンバーが推奨しています。
5年間のAI療法を受けた患者に対するフォローアップ内分泌療法の効果やレジメンに関する試験結果は報告されていない。 AI延長療法に関するいくつかの研究が進行中ですが.研究デザインの制約により.その後のTAM治療に対する5年間のAI療法の有効性を比較する適切な結果を提供することは困難です。 したがって.（1）患者さんはこれまで受けた5年間の内分泌療法に耐えることができ.内分泌依存性であること.（2）全体として.スクリーニングされた患者さんにとって10年間の内分泌療法は5年間よりも優れていること.（3）TAM療法5年間の後にAI療法5年間のレジメンはTAM療法単独の5年間よりも優れているという現在得られるエビデンスに基づいて.AI療法5年間の終了した閉経後患者に対しては.以下のように考えている。 HR(+)患者は5年TAM療法への切り替えを検討することができる。
(iii) 患者がAIまたはTAM療法に耐えられない場合.他のクラスの薬剤への切り替えを検討する。
TAMの副作用には.顔面紅潮.膣出血.膣分泌物などがあり.頻度は低いですが.静脈血栓症.子宮内膜癌.眼毒性などの重篤な副作用もあります。 内分泌療法の長期化は.肺塞栓症や子宮内膜癌のリスクを高める危険因子である。
メタアナリシスの結果.AI投与により子宮内膜がんの発生率は低い（AI群0.4%.TAM群0.2%）が.骨折の発生率は高い（AI群8.2%.TAM群5.5%）ことが示されました。
内分泌療法における眼病変は稀ですが.考慮する必要があります。 しかし.AIによって網膜出血が増加したという小規模の研究があり.これはエストロゲンレベルの低下による血管障害と関連している可能性があります。
AIおよびTAMの使用中は.薬物有害反応に対処するための適切な指導を行い.重篤な有害反応の有無を監視する必要があります。 患者が耐えられなければ.短期間（2～4週間）薬剤を中止し.反応が薬剤に関連しているかどうかを判断し.別のクラスの薬剤.すなわちAIに対するTAM.TAMに対するAIへの置き換えを検討します。
進行乳癌に対する内分泌療法
HR(+), ヒト上皮成長因子受容体
2（HER2）陰性で.病巣が乳房.骨.軟部組織に限局している進行乳がん.または腫瘍量が中程度の内臓転移を有する無症状の患者さんには.内分泌療法が優先的に適用されます。
(閉経前HR(+)進行乳癌に対する内分泌療法：OFS治療または卵巣デバルキング後.閉経後進行乳癌の内分泌療法プロトコルに従う。閉経前転移性乳癌に対する卵巣摘除は1896年にBeatsonによって初めて報告されました。 その後.LHRHa単剤投与は卵巣摘出術と同等の全生存率を示し.閉経前進行乳癌に対する卵巣摘出術の代替療法として使用できることが証明されました。 閉経前.HR（＋）進行乳がんに対する薬物療法としてのOFSは.客観的寛解率が約30％です。 進行乳癌に対するLHRHaのメタアナリシスの結果.内分泌療法に適した進行乳癌患者に.LHRHaとTAMを併用した治療レジメンを検討することができ.全生存期間と無増悪生存期間が有意に延長されました（死亡リスク22%減）[23]。 乳がんの標準治療の進歩に伴い.閉経前早期乳がん患者の大多数が術後TAM補助内分泌療法を受けており.それに伴い.閉経前進行乳がんに対する第一選択治療としてOFS+AIが有効であり.疾患寛解率.疾患制御率.疾患進行までの期間中央値が8ヶ月改善できることが確認されています。
(II) 閉経後.HR(+)進行乳癌に対する内分泌療法
[Hot Question 9】TAM療法が無効な再発転移性乳癌に対する内分泌療法の第一選択は？
かつてTAMは.乳がん患者さんの内分泌療法が進んだ場合の第一選択薬として使用されていました。 第3世代AIであるアナストロゾールの北米試験およびTARGET試験の結果.アナストロゾールは進行乳癌に対する内分泌療法のファーストラインにおいて.TAMと比較して病勢進行までの期間を6ヶ月から10.7ヶ月に延長することが確認されました。 その後.進行乳がんの内分泌療法の第一選択薬としてレトロゾールやエキセメスタンを用いた臨床試験が行われ.病勢進行までの期間や客観的寛解率の点でもTAMに対する優位性が確認されています。 これにより.HR（+）進行乳がんの閉経後患者さんに対する内分泌療法の第一選択薬として.第3世代AIの位置づけが確立されました。
したがって.AIは.TAM治療後に再発した患者さんの内分泌療法の先進的な第一選択薬となります。 また.抗エストロゲン療法が無効となった患者さんにおいて.フルベストラント250mgがAIと同様の効果を示すことを確認した試験：CONFIRM試験の結果.内分泌療法（TAMまたはAI）を受けた閉経後HR（+）乳がん患者さんにおいて.フルベストラント500mgが250mgよりも有効であることを確認し.第2相臨床試験（FIRST試験）の結果では.内分泌療法（TAMまたはAI）を受けた閉経後HR（+）乳がん患者さんではフルベストラント500mgは250mgより有効であることが確認されています。 第II相臨床試験（FIRST試験）の結果.フルベストラント500mgはAIよりも有効であり.今後.治療がうまくいかない場合.TAMの代替となる可能性があることがわかりました。
ホットイシュー10】”ポストAI時代 “の内分泌療法の治療選択肢は？
前述したように.現在ではAIが閉経後補助内分泌療法の標準治療となっており.乳がんの内分泌療法は明らかに「ポストAI時代」に突入しています。 AI療法が無効となった進行乳癌の患者さんには.利用可能な研究結果に基づき.以下の内分泌療法の選択肢があります。
1.オプション1.
作用機序については.フルベストラントはAI療法が無効となった患者さんの選択肢となり得ますし.グローバル臨床のCONFIRM試験も中国の研究者が行った中国CONFIRM試験も.アジュバント療法でAIを使用した患者さんを対象としています。 フルベストラント500mgの有効性が250mgに比べて優れていることが再確認されたことに加え.より重要なのは.AI治療を受けたサブグループにおいて.フルベストラント500mgは250mgに比べて無増悪生存期間が1.5倍延長したことです。
mg群（5.8ヶ月 対 2.9ヶ月.HR=0.65）では.フルベストラント500mgの臨床的有用性が確認され.AI療法が無効となった患者において.フルベストラント500mgの臨床的有用性が確認されました。
2. レジメンII
Exemestaneとeverolimusの併用。 第III相臨床試験BOLERO-2の結果.非ステロイド性AI療法が無効となった後にエキセメスタンとエベロリムスを併用すると.患者の無増悪生存期間が有意に改善することが確認されました[24]。
3. オプション 3.
内分泌療法にCDK4/6阻害剤を併用する。 内分泌療法（AIまたはTAM）を受けた後に進行した患者さん（アジュバント療法中またはアジュバント療法後12カ月以内に進行した患者さん.進行乳がんに対する内分泌療法中に進行した患者さんを含む）にとって.内分泌療法と標的薬の併用は新しい治療選択肢になると考えられます。 PALOMA1試験で登録した2コホートにおいてそれぞれ10％と14％がアジュバント療法中にレトロゾールを投与されています。 その結果.レトロゾールとCDK4/6阻害剤パルボシクリブの併用は.レトロゾール単独よりも無増悪生存期間を有意に延長することが示され.パルボシクリブのPivotal試験として承認されました[25]。 PALOMA3試験では.パルボシクリブとその併用は.レトロゾールとCDK4/6阻害剤パルボシクリブの併用よりも無増悪生存期間を有意に延長することが示され.パルボシクリブ併用は.レトロゾールとその併用よりも有意に改善することが示されました。 フルベストラント単独と比較して無増悪生存期間を改善し（9.2ヶ月対3.8ヶ月.HR=0.422）.忍容性も良好で.パルボシクリブとフルベストラントの併用は乳がん内分泌療法後の増悪に対して有効な治療選択肢となることが確認されました[26]。
4. オプション 4.
その他の内分泌系薬剤 閉経後乳癌の術後補助内分泌療法としてAIが標準となった後.再発転移後の内分泌療法としてTAMや黄体ホルモン（メドロキシプロゲステロンやメゲストロール）も選択肢となる。 関連する無作為化比較臨床試験はありませんが.臨床現場では.増え続ける新しいエビデンスに基づく医療データを受け入れながら.ビッグデータで考え.異なる時期に終了した研究結果を見直し.患者さんの状態や健康保険との関連で治療法を合理的に選択する必要があります。
結論として，進行乳癌患者に対する内分泌療法は，患者の過去の内分泌療法で使用した薬剤の種類，治療期間，再発までの間隔を考慮し，患者の内分泌療法に対する感受性を総合的に判断し，薬剤の副作用と有効性を比較検討し，腫瘍の進行抑制，症状の緩和，生存期間の延長の観点から合理的に薬剤選択を行う必要があると考えられる。