てんかんの患者さんの中には.最初は薬物療法がうまくいっていたのに.ある時期から効かなくなる人がいるのはなぜですか？ 複数の抗てんかん薬で治療しているにもかかわらず.発作をコントロールできないてんかん患者さんがいるのはなぜですか？ 抗てんかん薬が効かない理由は様々ですが.抗てんかん薬に対する耐性も大きな理由の一つです。 難治性てんかんにおける抗てんかん薬耐性のメカニズムは.てんかん研究分野において緊急かつ困難な問題であった。 難治性てんかん患者の重要な臨床的特徴は.作用機序の異なる複数の薬剤に対する耐性であり.抗てんかん薬耐性のメカニズムは非特異的であると示唆されている。 海馬の硬化による細胞死やリモデリング.電位依存性ナトリウムチャネルの変化による薬剤標的感度の変化がてんかんの薬剤耐性発現に寄与していることに加え.病変組織では薬剤トランスポーターの過剰発現が見られることが研究で明らかにされています。 薬物トランスポーターは.さまざまな薬物を輸送することができるタンパク質で.主に血液脳関門や血液脳脊髄液関門などの分泌機能やバリア機能を持つ部位に存在する。 後者の3つは.主に脳内物質の合成に関わる基質を持つトランスポーターである。 中枢神経系疾患の治療薬は血液脳関門を通過して標的に到達する必要があるため.血液脳関門トランスポーターは中枢神経系薬剤耐性の発現に重要な役割を担っていると考えられる。 生理的な条件下では.血液脳関門は解毒と脳内環境の安定維持の機能を果たし.生体を保護する自己防衛の一形態である。 しかし.病的な組織ではその発現が増加し.ある種の物質の輸送には非選択的である。 現在.難治性てんかん脳組織では薬物トランスポーターの過剰発現が亢進しており.てんかん組織は他の組織と異なり.P-gpなどの薬物トランスポーターの発現亢進を許容し.その亢進により局所における抗てんかん薬の細胞外濃度を低下させる可能性が判明しています。フェニトインナトリウム.カルバマゼピン.lamotrigine.Phenobarbital.felbamateは現在P-gd.MRP1.及び MRP2輸送基質。 また.脳組織における多剤耐性遺伝子タンパク質（MDR1）の高発現は.薬剤耐性形成に最も深く関わる要因の一つである。 MDR1はATPエネルギー依存性の膜ポンプで.抗てんかん薬を含むほとんどの薬剤.さらには一部の毒性物質を細胞外に送り出し.薬剤耐性を生み出す役割を持つ。 難治性てんかんに共通する病態として.神経細胞の変性障害と反応性アストロサイトの増殖が指摘されていますが.この病態変化は様々な脳低酸素虚血性疾患に見られることから.難治性てんかんの発作過程が頻繁に起こることが.脳内の虚血・低酸素を引き起こす要因になっていると推測することができます。 難治性てんかんでは.反応性アストロサイトにMDR1が高発現しており.この高発現により抗てんかん薬の細胞内濃度が低下することが分かっています。 ナノテクノロジーは.個々の分子や原子を利用して.新しい構造や小型のデバイスを作る科学技術である。 抗てんかん薬の有効性と安全性を向上させる新しいドラッグデリバリー方法として.ドラッグデリバリーナノシステム.前駆体薬.多剤耐性タンパク質の阻害などが一般的で.抗てんかん薬を病巣部に効率よく集積させ治療濃度を維持することができます。 リポソーム.ナノテクノロジー.マルチマーをキャリアとして使用することができます。 これに対し.多形ナノ粒子は生分解性の安定性と安全性を確保し.内容物の放出制御を可能にする。 ナノテクノロジーは.てんかんの治療に有望な技術ですが.一部のナノ粒子が細胞を破壊するフリーラジカルを発生させる可能性があるなど.安全性の問題も指摘されています。 結論として.抗てんかん薬に対する耐性のメカニズムは複雑であり.多くの疑問が残っているため.実験的研究から臨床への移行はまだ先の話である。