黄体はステロイドホルモンの主な供給源であり.正常な黄体機能は妊娠の維持に不可欠です。 黄体機能不全になると.正常な妊娠の維持が難しくなります。 黄体サポートとプロゲステロンの補充は.この問題に対処するために設計されています。
1 黄体の概念と黄体機能不全
黄体機能不全は.排卵周期の100%で発生します。
1.1 黄体の概念
黄体は.排卵後の残存卵胞によって形成される血管性の一時的な内分泌腺で.ステロイド産生細胞（顆粒膜黄体細胞.膜黄体細胞）と線維芽細胞.免疫細胞.血管内皮細胞などの非ステロイド産生細胞からなる。
黄体の主な働きは.プロゲステロン.エストロゲン.アンドロゲンなどのステロイドホルモンを合成することです。 このうち.プロゲステロンは.妊娠の成立と維持に不可欠なステロイドホルモンです。 プロゲステロンは.子宮内膜のプロゲステロン受容体に結合して.増殖中の子宮内膜を分泌相に変換し.受精卵の着床と発育を準備するとともに.子宮内膜間質細胞の増殖と分化を誘導して子宮内膜メタフェイズを促進します。 妊娠中.プロゲステロンは子宮平滑筋の興奮閾値を上昇させ.子宮収縮を抑制することができ.また.ある種の免疫学的効果も有しています。 妊娠7週までに黄体を摘出すると流産につながるが.外因性プロゲステロンの補充により妊娠を維持することができる。 正常な黄体中血漿プロゲステロン濃度は15（6-30）μg/L以上.10μg/L未満は黄体機能不全.5μg/L未満は無排卵を示唆する。 エストロゲンの黄体分泌は.妊娠維持に必要なホルモンではないが.プロゲステロン濃度の維持や正常な子宮内膜分泌転換の促進に重要な役割を果たす。 エストロゲンの黄体分泌が不足すると.不妊や妊娠初期の流産につながる。 黄体はステロイドホルモン以外にも.リラキシン.コントラクチン.インヒビンなど.多数のタンパク質ホルモンを合成・分泌しています。
自然な月経周期で排卵後.妊娠がなければ.形成される黄体は月経黄体と呼ばれ.排卵後9～10日で退化を始め.合計約14日間その場に留まり.徐々に結合組織に置き換わって黄体が形成されます。 黄体寿命は排卵周期に著しく短縮され.ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（GnRHa）を投与して卵子の成熟を誘導すれば.さらに顕著になります。 卵子が受精して妊娠が成立すると.黄体は胚性絨毛から分泌されるヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）に反応して成長を続け.妊娠黄体となる。 妊娠7～9週目には.黄体に代わって胎盤がステロイドホルモンを産生するようになります。
1.2 黄体機能不全の概念
黄体機能不全は.1949年にJonesによって初めて紹介され.排卵後の黄体の形成不全.プロゲステロンの分泌不足.黄体の早期変性により.子宮内膜分泌の反応性が低下し.不妊や流産と深く関連することを指します。 黄体機能不全の病因はまだ完全には解明されていないが.臨床的には基礎体温測定.子宮内膜生検.黄体期中期のプロゲステロン濃度の測定などが一般的な判定方法である。 現在では.排卵後5.7.9日目に同時に血清プロゲステロン値を測定し.その平均値が15μg/L未満であれば黄体機能不全と診断できるとされています。 妊娠可能な年齢で自然周期の女性における黄体機能不全の発生率は3～10％です。 黄体機能不全の発生率は.複数の黄体が同時に発生し.エストロゲンとプロゲステロンが生理量を大きく超えて分泌され.負のフィードバックによりLH分泌が阻害されるため.ほぼ100％となります。
2.黄体サポートおよびプロゲステロン補充の適応と禁忌
2.1 適応
(1) 体外受精/顕微授精/胚移植（IVF/ICSI-ET）およびその他の妊娠補助法のための制御卵巣刺激による治療で.胚移植後にある程度の内因性黄体の不全がある場合。
（2）自然周期での排卵後の凍結融解胚移植（FET）で.一部の女性が自身の黄体機能不全を有する場合。
（3）排卵促進周期にFETを受ける女性における内因性黄体機能不全の可能性。
（4）エストロゲンとプロゲスチンの薬剤置換周期（人工周期）FETで.黄体機能を外因性のエストロゲンとプロゲスチン薬剤のみで置換している場合。
（5）過去に反復流産の既往歴がある。
（6）子癇前症による流産。
(7)早産。
2.2 禁忌
(1) 動脈または静脈血栓症の疑いまたは既往のある患者.静脈炎.脳卒中などの既往のある患者は慎重に使用すること.
(2) 乳房の悪性腫瘍または生殖器系のホルモン依存性腫瘍でエストロゲン療法の禁忌が明らかな患者.
(3) プロゲステロンの過敏性の患者.である。
3.一般的に使用される黄体支援薬
現在.一般的に使用されている黄体支援薬は.プロゲステロン.hCG.エストロゲン.GnRHaです。hCGは.ART排卵周期における黄体支援薬として.もはやルーチンに推奨されていません。
3.1 黄体化ホルモン
黄体化ホルモンは.卵巣の黄体と胎盤から分泌される天然の黄体ホルモンである。 プロゲステロン類似物質は.天然プロゲステロンと合成プロゲステロンに分けられます。 プロゲステロンは.現在黄体サポートに使用されている主な黄体ホルモンです。
合成黄体ホルモンは.主にプロゲステロンまたはテストステロンの誘導体であり.いずれもアンドロゲン様作用があり.子孫の先天性異常のリスクを高める可能性があります。 1999年米国FDAは詳細な評価の結果.プロゲステロンまたは17α-ヒドロキシプロゲステロンカプロ酸（17α-OHPC）にさらされた妊娠中の母親の男性または女性の子孫に先天性異常の割合に増加はないとの結論を出しました。 一般的な投与経路は.筋肉内.経膣.経口であり.投与経路の違いにより体内での吸収・代謝過程が異なることに留意することが重要である。
筋肉内投与型プロゲステロン
筋肉内投与型プロゲステロンは油性プロゲステロンで.注射後速やかに吸収され.肝過剰作用がなく.生物学的利用率が高い。 一般的に使用される用量は.20～100mg/日です。 プロゲステロンの筋肉注射の利点は.確実な効果.低価格.ヒト生殖補助医療（ART）におけるプロゲステロンサポートのための伝統的な薬剤であることです。 デメリットとしては.副作用の発生率が高いこと.アレルギー反応の可能性があること.毎日筋肉注射をするのが面倒なこと.注射部位の痛みや刺激が強く.局所硬結や局所無菌性膿瘍.坐骨神経損傷を起こしやすいこと.局所硬結や無菌性膿瘍の吸収・回復に時間がかかることがあげられます。
膣プロゲステロン
膣プロゲステロンは現在.ARTプロゲステロンサポートにおいて筋肉内プロゲステロンに代わる唯一の選択肢です。 主な一般的な剤形は.プロゲステロン徐放性ゲルと微粉化プロゲステロンカプセルです。 膣プロゲステロンは主に子宮の局所で作用し.投与後.膣上皮から速やかに吸収され.子宮頸部.子宮体部に広がり.子宮内膜から子宮筋層への拡散を完了し.「子宮内初回通過効果」を示します. プロゲステロンは使いやすく.痛みもないため.一部の国ではART黄体サポートの第一選択となっています。 一般的に使用される用量：プロゲステロン徐放ゲル90mg/日.微粉化プロゲステロンカプセル300-800mg/日（3-4回に分けて投与する）。 臨床使用において.膣プロゲステロンは筋肉内プロゲステロンに比べ黄体期の膣出血の発生率が高いが.ART妊娠転帰には影響せず.エストロゲン補充を併用すると膣出血の発生率は低下するが妊娠転帰には影響しない。
経口プロゲステロン
経口プロゲステロンの形態には.ミクロ化プロゲステロンカプセルとデキストランがありますが.どちらも初回通過効果があり.有効成分のほとんどが肝臓で代謝されるため.バイオアベイラビリティは低くなります。 ジドロゲステロンは.プロゲステロンカプセルに比べ.プロゲステロン受容体への選択性が高く.副作用が少なく.経口吸収されやすく.バイオアベイラビリティが高く.肝臓への負荷が少なく.利便性と忍容性に優れています。 さらに.その代謝物にも黄体ホルモン活性が残っており.副作用が少なく.患者のコンプライアンスも良好である。 有効量は10～20mg/日である。 なお.ジドロゲステロンの経口投与は.本来の血清プロゲステロン濃度を変化させることはなく.ジドロゲステロン単独のART黄体サポートの有効性については.エビデンスに基づく医学的根拠が不足しています。
3.2 hCG
hCGは胎盤絨毛細胞から分泌される糖タンパク質様ホルモンです。hCGはLH分子と非常に相同性が高く.LH受容体に作用してLHの代用となるため.卵子の成熟誘導.黄体形成.黄体サポートの機能があります。 hCGを黄体サポートに使用するには卵巣黄体があることが必須条件となっています。
メタアナリシスでは.ARTの黄体サポートにおいて.hCGの適用は.臨床妊娠率.妊娠持続率.出産率.流産率の点でプロゲステロンの適用に比べて優位性はないが.卵巣過剰刺激症候群（OHSS）の発生率を著しく高め.妊娠検査結果を妨害する可能性があり.少なくとも5～7日間の薬剤中止を経て再検査が必要であるとされている。 そのため.hCGはART排卵周期におけるルーチンの黄体サポートとしては.もはや推奨されていません。
3.3 エストロゲン
女性の主なエストロゲンは.エストラジオール（E2）.エストリオール（E3）.少量のエストロン（E1）で.そのほとんどは卵巣から分泌されますが.E2が最も活性で重要です。 排卵後.エストロゲンとプロゲステロンが協力して.増殖している子宮内膜を胚の着床と着床に適した分泌期に変化させます。 エストロゲンは.子宮底への血液供給を増やし.子宮平滑筋細胞の増殖を促して子宮底を厚くし.胚の発育を促進させる。 また.エストロゲンは子宮体部の血流を増加させ.胎盤血管の形成を促進し.胎児に最適なガスや物質の交換を行うため.胎児の正常な発育を促す。 しかし.ART補助妊娠のエストロゲン濃度が正常.あるいは高すぎる場合に.エストロゲンの継続的な添加が有益かどうかについては.まだ論争があるようです。
現在.中国で不妊治療に使用できる主なエストロゲン製剤は.エストラジオールバレレートと17β-エストラジオールで.経口.経膣.経皮の3種類の方法で投与することができる。 経口投与は.速やかに完全に吸収され.投与が容易であるが.肝初回通過効果があり.バイオアベイラビリティに影響する。 膣投与は肝初回通過効果がないが.エストラジオールバレレートは吸収率が低く.膣投与が推奨されている。 経皮投与では.経口薬の肝性初回通過効果や肝性負荷の増加を回避することができます。
エストロゲンの黄体サポート効果はまだ議論の余地があり.高齢の患者では.血栓症のリスクに注意する必要があります。 高用量で肝機能の異常が報告されています。
3.4 GnRHa
黄体補助剤としてのGnRHaの有効性はまだ議論の余地があり.作用機序は完全に理解されていない。 GnRHaは.OHSSのリスクを増加させることなく.より自然なサイクルに近い黄体サポートに使用されているが.長時間作用型低分子化プロトコルを使用している患者のような下垂体機能が抑制されている患者では.使用されていない。
現在.一般的に使用されているのは.酢酸トレプロスチニル.酢酸ブセレリン.酢酸リュープロリドなどである。
4.黄体サポート薬の選択
4.1 ARTにおける黄体サポート
黄体サポート中は.絨毛活動を判断するために血清hCG値をモニターし.胚の発達をモニターするために超音波を行う必要があるが.血清プロゲステロン値やその変化についてはモニターしない。
ARTにおいて.内因性黄体形成ホルモン（LH）のピークを抑制するコントロール卵巣刺激や.負のフィードバックにより内因性LHの分泌を抑制する卵子の最終成熟を誘導する高用量のhCGの使用は.いずれも内因性LHの欠乏につながり.黄体期のプロゲステロン値が低くなることがあります。 また.採卵時に顆粒膜細胞が消失することで.黄体期のホルモン産生細胞が少なくなります。 以上のことから.エストロゲンとプロゲステロンの分泌に影響を与え.胚の着床率や臨床妊娠率を低下させ.流産率を上昇させると考えられます。
臨床で最もよく使用される薬剤はプロゲスチンであり.筋肉内投与.膣内投与.経口投与などの剤形があります。 筋肉内投与型のプロゲステロンは伝統的な薬剤で.信頼性が高く.安価で一般的に使用されています。 膣プロゲステロンと筋肉内プロゲステロンを比較すると.プロゲステロンのサポート効果に差がなく.筋肉内注射に伴う不便さや副作用が避けられる。 採卵周期における経口プロゲステロンの使用はむしろ不十分であり.単独では勧められない。
黄体サポートは.一般的に採卵直後から移植当日までに開始することが推奨されています。 子宮内妊娠が確認された後は.妊娠10～12週まで漸減し.投与を中止することができます。 すべての黄体サポート薬が血清プロゲステロン値の上昇を示すわけではないので.投与期間中は絨毛膜の活性を判断するための血清hCG値のモニタリングや胚発育を観察するための超音波検査は必要だが.血清プロゲステロン値やその変化のモニタリングは必要ない。
4.2 子癇前症および再発流産における黄体サポート
妊娠初期および中期における黄体サポートのルーチン投与が流産の発生を減少させることを支持する証拠はない。 現在では.特に妊娠初期の流産の50％は胚の染色体異常によるものと考えられている。 したがって.子癇前症の患者には十分な説明を行い.安静にして精神的ストレスを避けるように指導する必要がある。 子癇前症に対する黄体ホルモン補給の必要性については.国際的にまだ議論の余地があり.黄体ホルモン補給が子癇前症患者の最終的な流産の可能性を減らすことを支持する十分な証拠が存在しません。 したがって.この患者群における黄体ホルモンの補充が必要かどうかは.患者の年齢.身体検査および検査所見の組み合わせが必要である。 黄体サポートを行い.膣からの出血が止まり.超音波検査で生存可能な胚が確認されれば.妊娠は継続できます。 臨床症状が悪化し.超音波検査で胚の不成立が示され.hCGが上昇しない.あるいは低下し続ける場合は.流産は避けられないと考え.妊娠を終了させる必要があります。
原因不明の反復流産患者に黄体サポートやプロゲステロンの補充を行うかどうかはまだ議論の余地があり.妊娠初期や中期に黄体サポートを定期的に投与することで流産の発生率が下がることを裏付ける証拠はない。
4.3 早産予防における黄体ホルモン
特定の種類の黄体ホルモンの早産予防効果を確認する研究が増えてきている。 現在.早産を予防できる黄体ホルモンは.17α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエート.ミクロ化プロゲステロンカプセル.ゲルである。 しかし.それぞれの薬剤の適応症.治療期間.投与量に統一性がないのが現状です。
5.結論
正常な女性の排卵後.黄体の顆粒膜細胞はプロゲステロンを分泌し.子宮内膜を増殖期から分泌期へと促し.胚の着床に対応するために様々なサイトカインを分泌させる。 IVF-ETでは.卵巣刺激をコントロールする方法が主流であるため.複数の卵胞を同時に発育させ.複数の良質な胚を得ることで累積臨床妊娠率を向上させることができます。 しかし.複数の卵胞を同時に発育させるため.卵巣刺激制御周期では.エストロゲンやプロゲステロンの血清レベルが生理的レベルを大きく超えることになる。 高レベルのエストロゲンとプロゲステロンのレベルは.子宮内膜の耐性に影響を与える可能性があることが示されている。 黄体サポートは子宮内膜耐性に不可欠であり.エストロゲンおよびプロゲスチンの用量.タイミングおよび投与方法を選択する際には.子宮内膜耐性への影響の可能性を考慮し.個人に合わせた投与レジメンを開発する必要があります。