てんかんは.最も一般的な神経疾患の一つであり.再発しやすく.予測不可能な性質を持ち.薬物治療が長期にわたることが特徴で.てんかん患者様の心身の健康に大きな影響を与えています。 疫学的データによると.てんかん患者様の数は世界で約5,000万人.中国では約900万人であり.そのうちのかなりの割合が出産適齢期の女性てんかん患者様であるといわれています。 女性の生理的特徴は特殊であり.てんかんおよび抗てんかん薬（AED）が妊娠.出産.胎児の催奇形性.精神発達に及ぼす影響は様々であるため.女性てんかん患者の治療は臨床家の注目の的となっています。 現在.欧米のいくつかの調査では.臨床医が女性てんかん患者のマネジメントにまだ不慣れであり.相当数の女性患者がふさわしいケアや治療を受けていないことが示唆されています。 この点.著者は.出産適齢期の女性が特に関心を寄せる妊孕性.妊娠.出産.胎児発育の相互関係に焦点を当て.出産適齢期の女性てんかん患者の管理について有益なアドバイスを提供することを目的としています。
てんかんの女性の少子化は.てんかんでない女性の60％～80％.てんかんでない兄弟姉妹の約1/3程度にとどまっています。
まず.てんかんを持つ女性は.遺伝性てんかんや胎児異常への不安など.心理社会的な要因から妊娠に消極的です。2003年にイギリスで行われた.妊娠可能年齢のてんかん女性2,000人を対象とした調査では.てんかんを理由に子どもを持つことに消極的な患者様が約3分の1いることが明らかにされました。
次に.てんかん自体が生殖内分泌系に影響を与え.てんかんのある方の生殖能力を低下させる可能性があります。 発作やてんかん様放電は.視床下部.下垂体.卵巣に直接作用し.しばしば無排卵月経周期や月経障害を引き起こします。 てんかんの女性に最も多い生殖内分泌疾患は多嚢胞性卵巣症候群（PCOD）で.有病率は一般集団で5～6％.てんかん患者では最大で10～20％です。
Isojarviらの報告によると.北欧フィンランドでAED治療を受けたてんかん女性238名のうち.約20％に無月経.月経困難症.月経周期障害がみられ.12％にバルプロ酸ナトリウムが投与され.そのうち43％に多嚢胞性卵巣が認められ.20歳前にバルプロ酸ナトリウムを投与した女性では.80％が多嚢胞性卵巣であったとされています。 20歳以前にバルプロ酸の投与を受けた女性では.80％に多嚢胞性卵巣または高アンドロゲン血症が認められました。 多嚢胞性卵巣やPCODが.発作やAEDの影響によるものなのかどうかはまだ不明です。
てんかん患者の1/3～1/4は.妊娠中に発作の頻度が増加しますが.これは発作のタイプ.てんかんの期間.過去の妊娠経験とは関係なく.妊娠中の血漿エストロゲン濃度の上昇.水分およびナトリウム保持.不安やストレス.睡眠不足と関連していると思われます。 さらに.服薬コンプライアンスが悪い.妊娠中の胃の動きが変化して吐き気や嘔吐が続く.AEDの分布容積が変化する.タンパク質結合が変化する.肝代謝が亢進するなど.AEDのバイオアベイラビリティが低下して発作の頻度が上がる可能性があります。 したがって.妊娠中および周産期におけるAEDの血中濃度の適時検査は.治療の指針となりAEDの投与量を最適化するために不可欠である。
妊娠中の全般性強直間代性発作は.しばしば母体と胎児に低酸素症.アシドーシス.外傷のリスクをもたらす。 妊娠中にはまれなことですが.発生した場合には母体および胎児の高い死亡率をもたらす可能性があります。 陣痛中の全身痙攣は.胎児の心拍数に重大な影響を与え.新生児の低酸素症や低アプガースコアを引き起こす可能性があります。 単純部分発作.複雑部分発作.失語症発作が胎児に大きな影響を与えるという証拠はありません。
欧州抗てんかん薬と妊娠に関するレジストリによる約2000件のてんかん患者の妊娠・出産に関する最近の調査では.妊娠中に発作が起きなかった患者は58％.発作頻度の増加は17％.発作の減少は16％.出産時に発作が起きた患者は3.5％であることがわかりました。 てんかんの女性が帝王切開.妊娠後期出血.早産.子癇.妊娠高血圧症候群などの産科合併症のリスクを著しく高めるという強い証拠はありませんが.妊娠中の喫煙がてんかんの女性における早産のリスクを著しく高めることは立証されています。
胎児や新生児の4～9％に.先天性心疾患（心房中隔欠損症.心室中隔欠損症）.口唇裂.口蓋裂.神経管欠損症（NTDs）.泌尿器系奇形などの先天性奇形が認められます。 また.バルプロ酸ナトリウムやカルバマゼピンによる治療にも関連しています。 先天異常は.AEDの中間代謝物が胚の核酸に結合して正常な胚発生を阻害するためと.AEDが葉酸代謝を阻害するために起こる。胎児および新生児の6～20%に.目の間隔が広い.口が小さい.鼻が平ら.生え際が低い.爪が未発達など.目.耳.口.鼻.指に微細な先天異常がみられるとされる。
フェノバルビタール.フェニトイン.カルバマゼピン.バルプロ酸ナトリウムなどの第一世代.トピラマート.ラモトリギン.オクスカルバゼピン.レベチラセタムなどの第二世代と.20種類以上の最新の抗てんかん薬がありますが.AEDによる胎児奇形は医師や患者にとって大きな関心事となっています。 1990年代に欧米をはじめとする先進国で開始された「Epilepsy and Pregnancy Registry」は.抗てんかん薬単剤および併用による出生児の先天奇形に関する統計調査を行うものである。
2011年.North American Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancyに登録された約7000例を対象とした調査では.バルプロ酸ナトリウム単独投与群における抗けいれん性症候群の発生率は9.3%.催奇形性はフェノバルビタールが5.5%.トピラマート4.2%.カルバマゼピン3.0%.フェニトインナトリウム2.9%.レベチラセタム2.4%.ラモトリジン2.0%と報告されました。 催奇形性率は2.0％です。
その中で最大のものは.1999年に設立された「抗てんかん薬と妊娠に関するヨーロッパ登録」で.現在42カ国から700名の患者さんが登録されています。 1999年から2010年までに14,461例が登録され.カルバマゼピン単剤投与群における抗けいれん性症候群の発症率は5.6％.バルプロ酸.ラモトリギン.フェノバルビタールの催奇形性はそれぞれ9.7％.2.9％.7.4％と判明しています。 また.AEDは心奇形の最も多い原因であり.一部のAEDは用量依存的に催奇形性を示し.親に奇形歴のある胎児では先天性奇形のリスクが4倍であることがわかりました。
母乳育児の長所と短所を天秤にかけると.母乳育児は新生児の抵抗力を強化し.消化器や呼吸器などの病気を予防することができます。 AEDの乳汁濃度は母体の血漿蛋白結合率に反比例し.現在のAEDの乳汁濃度と母体血漿濃度の比（M/S）は.バルプロエートが5〜10％.カルバマゼピンが36〜40％.フェニトインが6〜20％.フェノバルビタールが40％.パロキセチンが71％となっています。 40％.パロキセチン71％.エトスクシミド90％でした。 新世代のAEDはM/Sが高く.オクスカルバゼピンが50〜64％.ラモトリギンが60％.トピラマートが66〜110％.レベチラセタムが100〜300％となっています。
AEDによっては母乳濃度が低くなることがありますが.新生児では血清タンパク結合が少なく.肝代謝が遅いため.血清薬物濃度は治療濃度範囲に維持されています。 フェノバルビタール及びパロキセチンを投与された女性てんかん患者に授乳する場合.新生児はしばしば鎮静と哺乳困難を示すので.授乳を中断すべきであるが.新生児に離脱の兆候がないか監視すること。 母乳栄養児の血液および肝機能異常はあまり報告されていない。
全体として.母乳育児はてんかんを持つ女性の新生児にとって絶対的な禁忌ではありません。 新生児を母乳で育てるかどうかを決める際には.母乳育児の希望.AEDの種類.量.投与量.新生児の状態など.さまざまな要因を考慮し.母乳育児のメリットとデメリットを総合的に判断する必要があります。
発作が女性に与える悪影響にもかかわらず.適時適切で正しい治療により.90%以上の女性が正常な妊娠と健康な子孫を残すことができます。
妊娠中の薬の使用について 女性てんかんの場合.発作が2～5年間停止しており.脳波が正常で.過去に一種の発作の神経学的兆候がない場合は.妊娠前に薬を徐々に中止することが考慮されますが.それ以外の場合は.薬を継続する必要があります。 治療の原則：発作の種類に応じて最も有効な薬剤を選択し.できれば単剤で最小有効量を1日数回に分けて少量ずつ服用する。3カ月ごとに血漿中の薬剤濃度.できれば遊離濃度を検査し.必要に応じて投与量を調節する。 患者が吐き気や嘔吐などの妊娠反応を示した場合.カロリーの摂取とAEDの吸収を確保するために迅速な介入が必要である。
妊娠中のAEDの選択については.てんかん学会だけでなく.米国神経学会も以下のように推奨しています。
抗けいれん性症候群のリスクを軽減するために.バルプロ酸ナトリウムと複数の抗てんかん薬の併用は最初の3ヶ月間はなるべく避けてください。
胎児の認知機能低下を防ぐため.妊娠中はバルプロ酸ナトリウムと複数の抗てんかん薬の併用はできるだけ避けてください。
胎児の認知機能低下を防ぐため.妊娠中はフェノバルビタール.フェニトインナトリウムの投与は避けてください☆。
葉酸の補給 動物実験では.血清および赤血球の葉酸濃度の低下が自然流産や胎児の奇形と関連することが分かっています。 例えば.フェニトインナトリウム.カルバマゼピン.フェノバルビタールは葉酸の吸収を低下させ.バルプロ酸ナトリウムは葉酸欠乏を生じないものの.葉酸から活性代謝物のフォリン酸への変換を阻害する可能性があります。 胎児の主要な臓器やシステムは妊娠初期にほぼ形成され.後神経孔は妊娠27日.硬口蓋は妊娠47日に閉じるため.葉酸の補給は妊娠前および妊娠初期に必要であるとされています。 AEDの至適投与量は不明であり.現在.米国てんかん協会では.神経管欠損症を予防するために.妊娠可能な年齢のすべてのてんかん患者様に対して.妊娠計画前に少なくとも0.4mg/日の葉酸の摂取を推奨し.神経管欠損症の家族歴を有する女性に対しては.5mg/日の摂取を推奨しています。 葉酸の大量投与が発作に影響を与えるかどうかについての研究はありません。
また.妊娠可能な年齢の女性てんかん患者に対するAEDの選択にあたっては.歯肉肥大.顔面にきび.顔や腕の毛の増加.脱毛.体重増加など.患者の美容に影響を与えるかどうかを考慮する必要があり.しばしば服薬コンプライアンスに影響を与えることがあります。
結論 中国における女性とてんかんに関する研究は.欧米に比べて大きく遅れている。特に.てんかんと妊娠の全国登録がまだ確立されておらず.AEDと胎児の抗てんかん症候群のリスクに関する国内研究のデータも不足しているためだ。 したがって.中国におけるAEDおよび妊娠登録の確立と.てんかん発作およびAEDに関連する胎児の先天性奇形のリスクに関する大規模な前向き研究は.戦略的に重要である。一方では.中国における生殖年齢にあるてんかん女性の治療の指針となり.他方では.中国の優生政策改善のための建設的提案を行うことができるのだ。