肝臓がんに対する免疫療法の新たな展開

by Specialist

腫瘍に対する免疫療法の歴史は古く.19世紀後半にさかのぼります。 約半世紀の沈黙を破り.1960年代以降.腫瘍の免疫療法は急速に発展し.様々な腫瘍特異的モノクローナル抗体や免疫系モジュレーターが腫瘍の治療で良好な結果を残しています。

腫瘍免疫療法の種類

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病気の状態では.体の正常な免疫機能が腫瘍細胞によって「買収」され.体の免疫監視から逃れることができます。
腫瘍免疫療法とは.腫瘍細胞を認識し殺傷する免疫機能を再開・維持し.体の正常な抗腫瘍免疫反応を回復させることで.体の免疫機能に頼ってがん細胞を殺傷する治療法である。

免疫療法は.従来の手術.化学療法.放射線療法.分子標的治療とは異なり.腫瘍細胞や組織ではなく.体内の免疫系を標的とする治療法です。

細胞治療

について

腫瘍の治療には.腫瘍浸潤リンパ球.CIK細胞.CTL細胞など.T細胞を活性化して腫瘍細胞を殺す能力を回復させるサイトカイン刺激療法や.T細胞を遺伝子操作して腫瘍の受容体を認識する特異性を高めるCAR-T療法が主に用いられています。

腫瘍ワクチン

初の腫瘍ワクチンであるシプレウセル-Tワクチンは.腫瘍抗原を体内に注入し.体の免疫系を活性化することで前立腺がんの治療を行うものとして.2010年4月29日に米国FDA より販売承認を取得しました。

免疫系アゴニスト

サイトカインであるIL-2や免疫アジュバントであるBCGを一定量投与することで.体の免疫機能を高めることができます。

免疫チェックポイント阻害剤

通常.体の免疫システムは腫瘍細胞を認識して殺すことができますが.腫瘍細胞は自身の抗原の免疫原性を低下させたり.免疫抑制を誘発することによって.体の免疫システムによる監視を回避することができます。

最も研究が進んでいるPD-1やCTLA-4は.免疫チェックポイント阻害剤の代表的な例である。

  • PD-1：プログラム死タンパク質-1。 腫瘍細胞は表面にPD-L1を大量に発現しており.T細胞表面の受容体PD-1に結合してT細胞の活性化と増殖を抑制し.腫瘍細胞がT細胞による殺傷から逃れることを可能にする。 PD-1に対するモノクローナル抗体は.T細胞の活性化を抑制し.腫瘍を死滅させることができる。 ペムブロリズマブ.ナブマブ.アテズマブ.デュルバルマブ.アベルマブは.進行性悪性黒色腫.非小細胞肺がん.進行性尿路上皮がんの治療薬としてFDAから販売許可を得ています。

  • CTLA-4：細胞傷害性Tリンパ球抗原。 主に免疫反応の初期に作用し.抗原提示細胞がT細胞と結合すると.CTLA-4はT細胞の表面に移動して刺激分子CD80およびCD86と結合し.T細胞の活性化および増殖を抑制する。 FDAは.進行性悪性黒色腫および悪性中皮腫の治療薬として.エピリムマブやトリメトプリムなどの薬剤を承認しています。

    • 肝癌に対する免疫療法の臨床応用

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    PD-1/PD-L1やCTLA-4などの免疫チェックポイントを標的とするブロッカーは.いずれも肝細胞がんに関連して臨床研究が行われている。

    ナブマブ

    について

    2017年9月23日.ついに免疫療法が肝臓がん患者さんと医師を驚かせました。PD-1阻害剤であるナブマブが.ソラフェニブによる治療歴のある肝細胞がんへの使用をFDAに承認され.肝臓がん治療で初めて免疫療法薬の認可を受けたのです。

    今回の承認は.進行性・転移性肝細胞がんを対象としたナブマブの第I/II相臨床試験（CheckMate-040試験）において.ナブマブ投与群では腫瘍反応率および反応期間がより優れていたことに基づくものであります。 治療群の肝細胞癌患者の50％以上が15ヶ月以上生存し.病勢コントロール率は65％.客観的寛解率は20％でした。

    ナブマブのベネフィット集団の解析では.PD-L1発現に基づく層別化は客観的寛解率に大きな影響を与えず.全有効率がまだ低いことから.真のベネフィット集団を見つけることが重要です。 dMMR/MSI-H.腫瘍変異負荷（TMB）などの効果予測因子についてはまだ検討が必要であり.従って dMMR/MSI-Hや腫瘍変異負荷（TMB）などの有効性予測因子の価値はまだ検討されていないため.肝細胞癌における免疫抑制剤の有効性予測バイオマーカーは不明で.第III相試験からの回答が待たれます。

    ピモズマブ

    について

    2017年5月23日.FDAは.PD-1抗体ペムブロリズマブを.ミスマッチ修復欠損（dMMR）/マイクロサテライト不安定性高（MSI-H）の15固形腫瘍の治療薬として承認しました。 つまり.固形がんにおいてこれらの特異的な変異を有する患者さんは.がんの分類にかかわらず.pairomumabの使用が有効であることを意味しています。 これは.抗腫瘍治療を腫瘍の由来ではなく.バイオマーカーで差別化するという画期的なものです。

    しかし.dMMR/MSI-Hの出現率は腫瘍の種類によって異なり.大腸がん.子宮内膜がん.胃がんなどでは13％～22％程度.肝細胞がんなどでは16％程度と比較的高い数値を示しています。

    これらの腫瘍は.進行した場合.多くのDNA変異により薬剤耐性を獲得しやすいため.通常.化学療法に鈍感であり.予後不良となります。 しかし.PD-1/PD-L1阻害剤の登場により.これらの腫瘍は免疫療法に例外的によく反応し.大多数の腫瘍タイプをはるかに凌駕しています。

    また.Tumor mutational buren（TMB）はよりポピュラーなバイオマーカーの一つであり.肝臓がんは他の固形がんに比べて平均腫瘍変異量が多いことから.TMBも肝臓がんの精密免疫療法のためのバイオマーカーとして利用できる可能性があります。

    肝臓がんに対する免疫療法の未来

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    ナブマブの承認は.肝臓がんに対する免疫療法の新しい時代を切り開くものです。 また.肝細胞がんに対するペムブロリズマブの使用は.米国FDAから優先審査ステータスを付与されており.2018年11月9日までに承認される見込みです。

    本試験は.非無作為化.非盲検.多施設共同第II相臨床試験（KEYNOTE-224）です。 この臨床試験では.ソラフェニブによる治療を受けた肝細胞がんの患者さん104名に.ペムブロルマブが投与されました。

    結果は.ペムブロリズマブ群の患者さんのうち.客観的寛解率が17％.完全寛解が1％.部分寛解が16％.病勢安定が44％であったという。 KEYNOTE-224臨床試験に続き.KEYNOTE-240およびKEYNOTE-394臨床第III相試験では.進行性肝細胞癌に対する二次治療としてペムブロマブ単独の有効性を検討します。