胃食道逆流症は.胃の内容物が下部食道括約筋を通って食道に頻繁に逆流することによって起こる一連の臨床症状であり.気管支喘息は.様々な原因によって起こる炎症性疾患である。 この分野の研究が大きく進展し.胃食道逆流が喘息の引き金になりうるという認識が生まれたのは.有効な制酸剤と携帯用pHテスターの登場により.近年になってからのことである。 喘息と胃食道逆流症との関連について.現在のメカニズム.診断.治療法についてのレビューを紹介します。 I. 胃食道逆流による喘息の発症メカニズム 1. 迷走神経反射：気管気管支樹は食道と同じ胚発生起源を持ち.遠位食道は胚の肺芽から.すなわち呼吸器系から発生し.両者は自律的に迷走神経によって支配されている4]. ヒトの研究では.食道内酸は全呼吸抵抗を10％.特に逆流症状発現時には最大72％増加させることが分かっており.犬をモデルとした実験では.この食道内酸による呼吸抵抗の増加は両側迷走神経切断により解消されることが分かっています。 Fieldらは.312人の喘息患者のデータを分析し.胃食道逆流症状がある場合.FEV.呼気ピーク流量（PEF）.気道抵抗の変化はそれぞれ3%.35%.42%であり.これらの変化は通常アトロピンや迷走神経によって部分的にブロックされることを発見しました これらの変化は通常.アトロピンや迷走神経切断によって部分的にブロックされます。 喘息につながる胃食道逆流には.迷走神経を介した反射が大きく関与していることが明らかになっています。 また.最近の知見では.胃食道逆流を起こす喘息患者は.迷走神経過敏の自己調節障害を伴うことが多く.そのため下部食道括約筋圧が低下し.逆流が起こる主なメカニズムである一過性の下部食道括約筋緩和が頻繁に起こることが示唆されています。 2.気管支過敏症：食道内酸は.アセチルコリンなどの他の刺激に対する気管支過敏症を増強することができる。wuら[l6]は.7人の自発的喘息患者に0.1％の塩酸と生理食塩水を食道内に灌流して.アセチルコリンによる呼吸機能変化で気道反応性を評価した。アセチルコリン濃度は生理食塩水注入群に比べ有意に低かった。 一方.Bagnatoらは.喘息を伴わないGERD患者30人と健常者30人を同時に対象に.FEV.が20％低下するアセチルコリン濃度を気道反応性の指標としてアセチルコリン誘発試験を行い.患者30人のうち11人がこの指標と同等かそれ以下だったのに対し.対照者はわずか2人だったことを明らかにしています。 Vincentらも食道逆流回数と気管支反応性の関係を示した。逆流回数と気管支の反応性には関連がある。 逆流防止治療が気道過敏性を改善するという証拠はないが.これらのデータは.食道逆流による気道過敏性が喘息の発症に重要な役割を果たすことを示唆している。 3.マイクロインハレーション：動物実験により.気管酸性化による気道抵抗の増加は食道酸性化の数倍であることが示されている。 Tuchmanらは成猫において.食道に10mlの酸を入れると全肺抵抗が1.5倍になるのに対し.気管に0.5ml入れると全肺抵抗を5倍高めることを観察している。 同様に.気管と食道の両方のpHをモニターした喘息患者において.Jackらは.食道内酸によりPEFが8％低下し.食道内酸により気管内pHが低下すると.PEFが84％低下することを実証した。 上記の研究により.微量の吸入があれば.気道反応性を著しく高めることがわかった。 4, 気道炎症：モルモットモデルにおいて.食道内酸が局所軸索反射を活性化すること.すなわち食道内酸が局所神経反射を介して気管支粘膜からサブスタンスPなどの炎症物質を放出し.気道水腫を引き起こすことが確認された研究例があります。 また.クエン酸の吸入は.感覚神経の活性化と末梢神経キニンの放出を伴って.用量依存的に肺抵抗を増加させ.キニンNK-2受容体拮抗薬によって総肺抵抗の増加が解消されることがわかったl8 J. このことから.GERDによる喘息のメカニズムには気道炎症反応も重要であり.キニンおよびブラジキニン拮抗薬がGERDによる喘息治療において用いられる根拠となることがわかった。 このことは.GERDを伴う喘息の治療にキニンおよびブラジキニン拮抗薬を使用する根拠を与えています。 5.換気量の変化：食道内酸が気管支痙攣を起こした実験は数多くあるが.食道内酸がFEV.の変化も気管支痙攣も起こさないという報告もある。FieldらL5 Jは1966年から1997年にかけて.食道内酸に気道反応を示した喘息患者312人の18試験を検討し.PEFの変化は35％.42％の患者で起こったと報告している。 気道抵抗の変化は42％の患者で起こり.90％の患者ではFEV.の変化はなかったことから.気管支痙攣は喘息の発症に大きな役割を持たず.すべての喘息患者に存在するわけではないと結論づけた。 これらの結果から.FieldらはGERDに伴う喘息症状の他の可能性を探ろうとしたところ.食道内酸が微換気と呼吸数の大きな変化を引き起こすことがわかり.これがGERDに伴う喘息症状の別の説明となるのではないかと仮説を立てた。 II.喘息が胃食道逆流を引き起こすメカニズム 喘息発症時の気道閉塞は胸腔内の陰圧を上昇させ.横隔膜の圧力勾配を増加させ.食道逆流を起こしやすくします。 さらに.気道閉塞は横隔膜を平らにし.逆流に抵抗する力を弱める。 喘息患者の治療にテオフィリン系薬剤を適用すると.胃酸分泌が増加し.下部食道括約筋の圧力が低下し.患者の逆流を誘発したり.逆流症状を悪化させたりすることがあります。 Eksirohらは.非盲検試験において.テオフィリン投与後に逆流期間が24％増加し.逆流症状が3倍増加することを見いだした。 同様に.モノアドレナリン作動薬の全身投与は下部食道括約筋圧を低下させるが.非喘息患者においてはこの効果を示さなかった。 Ruzkowskiらは小規模クロスオーバー試験において.モノアドレナリン作動薬の吸入はtheophylline投与と比較して患者のGERD症状の発生を40％減少させることを見いだした。 第三に.肥満と胃食道逆流.喘息の関係 肥満と成人の喘息増悪には一定の関係がある_9 J. 肥満が逆流を招き喘息を悪化させるのではないかと推測される。 また.食道の弱さは.胃食道逆流のある喘息患者では53％と高く.胃食道逆流があり喘息がない患者では19％に過ぎないことが報告されていますllo]。 結論として.両者の関連性については.さらなる観察が必要であると思われます。 IV.診断 典型的なGERD症状を持つ喘息患者には.診断的な検査は必要ない。 しかし.軽度の逆流症状や非典型的な逆流症状を持つ喘息患者においては.診断検査を行う必要があります。 これらの患者では粘膜病変はまれであるため.内視鏡検査はGERDを伴う喘息の診断に特異的なものではありません。 24時間食道内pHは喘息患者において最も感度の高い診断法であるが.典型的なGERD患者の少なくとも4分の1は正常値を示すため.かなりの偽陰性が残る。 Hardingらlは呼吸器症状と食道内酸接触時間の間に有意な相関を認めたが.この所見を用いて食道内酸接触時間が正常なGERD患者の診断ができるかどうかについては.まだ結論は出ていない。 は.喘息患者を対象にしたものであり.今後の検討課題である。 より合理的な診断方法を求めて.O’Connorらは11種類のレジメンを比較し.オメプラゾール20mgを1日1回3ヶ月間投与し.投薬に反応しない患者には24h pHモニタリングを行うことが最も費用対効果の高いアプローチであることを明らかにしましたl。 結論として.プロトンポンプ阻害剤治療試験と24時間pHモニターはどちらも実現可能であるが.どちらも偽陰性の可能性があるため.どちらかの結果が陰性でも.この診断を否定することはできない。 患者の喀痰中に脂肪で満たされた肺胞マクロファージが検出されれば.胃内容物の肺への吸引の証拠となる。この方法は特異性が高いが.臨床的実現性に欠けるため.簡単には受け入れがたい。 別の方法として.ヌクレオチドテクネチウム標識を使ってシンチグラフィーを行い.肺からの胃内容物の吸引を記録することができる。 食道内酸灌流により迷走神経反射を刺激して気管支痙攣を起こすことも.GERDによる喘息の診断になる。 V. 治療 1.薬物療法：喘息に対する逆流防止薬の臨床観察の多くは.（i）対照群の欠如.（ii）治療前後の喘息および胃食道逆流の客観的評価指標の欠如.（iii）不十分な酸抑制療法.（iv）サンプルサイズが小さい.などのデザイン上の欠陥があります。 これらの欠点にもかかわらず.いくつかの臨床観察では.逆流防止療法が一部の患者の喘息症状や肺機能を改善する可能性が示唆されています。 胃食道逆流症を有する喘息患者を対象に.オメプラゾール20mgを1日2回.6週間投与した二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験で.Meierらは14例中4例にFEVlが20％以上.10例にFEVlが20％以上改善することを明らかにした。 20％であり，FEVl が改善しなかった 10 例中 6 例は治療開始 6 週間後にも検査で食道炎の徴候が認められ，改善した患者の 3～5 倍の酸逆流があったことから，酸抑制療法を延長した上で治療成績を判断することが重要であると考えられる． 他の研究でも同様の結論が得られている。Hardingら_lは.プロトンポンプ阻害剤を増量して治療したGERDを伴う喘息患者30名を刈り取り.治療前後の結果評価で.少なくとも73％の患者にPEFの改善および/または喘息症状の軽減が認められた。 喘息の症状は時間とともに改善し.1ヶ月で30%.2ヶ月で43%.3ヶ月で最大57%の患者様に改善が見られました。 改善がみられた症例のうち.FEVl.FEVl/FVC.PEFは25～75％で有意に改善した。 F0rdらは.胃食道逆流を伴う夜間喘息患者11名にオメプラゾール20mgを1日4週間投与し.プラセボ群と比較して喘息症状やPEFに変化がないことを確認した。 GERDを伴う夜間喘息患者20名にオメプラゾール40mgを1日4週間投与した同様の無作為プラセボ対照クロスオーバー試験において.喘息症状.吸入モノアドレナリン作動薬用量.朝のPEF.呼吸機能に有意な変化は認められませんでした。 さらに.これらの患者さんに食道内酸度検査を実施したところ.酸の曝露時間の短縮は認められませんでした。 2.外科的治療：Fieldら_lは.1966年から1998年までの酸逆流に対する外科的治療の24試験を.喘息患者417人を含めてレトロスペクティブに調査し.制酸剤による外科的治療後.90％の患者にGERD症状の改善.79％に喘息症状の改善.88％に抗喘息の投薬量の軽減.27％に肺機能の改善があったことを明らかにした。 この試験は.肺機能の改善を目的に行われました。 いくつかの試験にはデザイン上の欠陥があるものの.逆流防止手術後に少なくとも70％の喘息症状が有意に改善されたという証拠がある。 3.手術と薬物療法の比較：Larrainらは.シメチジン300 nag 1日4回と手術を比較し.治療6カ月後にプラセボ群に比べ薬物療法群と手術群の両方でFEV.PEF.薬の使用量が改善されたことを確認しました。 喘息症状は対照群で36％.薬剤群で74％.手術群で77％改善し.SontagらはGERDに伴う喘息患者72名を対象に.ranitidine 150 mg 1日3回投与と手術の効果を比較検討した。 手術群では.75％の患者さんで喘息の症状が軽減または改善されたのに対し.ラニチジン群では9％.対照群では4％でした。 このことから.Menes et al_l Jは.逆流防止手術はH, receptor blockerよりも有効であるが.手術とプロトンポンプ阻害剤治療の喘息症状コントロールの差を比較するための情報が不十分であると結論づけた。