アルツハイマー型認知症（AD）は.老年期および早老期に発症する中枢神経系の変性疾患で.老年期の認知症の中で最も一般的なタイプです。臨床的には漸減的に発症し.記憶や認知機能の持続的な低下.日常生活動作の進行性の低下を示し.様々な精神症状や行動障害を伴うこともあります。その病因や病態は未だ不明です。病態は.神経炎症性プラーク.神経原性繊維もつれ.神経細胞の消失.アミロイド血管症が特徴です。
I. アルツハイマー病の発症メカニズム ADの正確な発症メカニズムはまだ解明されておらず.加齢.遺伝的要因.環境的要因が複合的に作用して発症すると考えられている。いくつかの説があるが.中でもアミロイドカスケード仮説が有力である。
アミロイドカスケード仮説では.脳内のAβの沈着がADの病的変化の中心であり.一連の病的過程を引き起こしてAβ沈着をさらに促進し.カスケード増幅反応を形成するとする。
Aβは脳内の正常な産物で.アミロイド前駆体タンパク質（APP）がβセクレターゼとγセクレターゼによって加水分解されて形成される。3種類の主なAβはAβ1-40.Aβ1-42およびAβ1-43である。Aβ42/43はβシート構造で.疎水性があり.沈着しやすく.神経毒性がある。通常.90%はAβ40で.Aβ42/43はごく少量である。遺伝的要因等（APP遺伝子.プロジェリン1遺伝子.プロジェリン2遺伝子変異等）により.AD患者の脳ではAβ42/Aβ40の比率がアンバランスとなり.Aβ42/43が増加する。増加したAβ42/43は脳内に沈着して老人斑の核を形成し.ミクログリアを活性化して炎症反応を引き起こしたり.ミトコンドリアを損傷してエネルギー代謝障害や酸素ラジカル過剰発生を引き起こし.酸化ストレス障害を引き起こしたり.アポトーシス経路を活性化してアポトーシスを仲介したり.プロテインキナーゼを活性化してタウタンパク質リン酸化異常の促進したり.Aβはコリン性神経細胞を損傷してアセチルコリン系障害を引き起こしたりもする。はアセチルコリン系の病変を引き起こす。これらの病的変化は.今度はAβの産生増加と異常な沈着を促進し.ポジティブフィードバックカスケード増幅効果をもたらし.最終的に神経細胞の減少と伝達物質異常を引き起こし.臨床的な認知・行動症状を誘発する。アミロイド斑が神経細胞もつれや神経細胞減少の前に現れるという研究もありますが.他の研究では.ADの病理学的変化は.Aβの沈着がなくても神経細胞もつれが現れる内嗅覚領域で最初に現れるということが分かっています。
タウタンパク質は.微小管に結合して細胞骨格の安定性を保つ微小管結合タンパク質で.AD患者の脳ではタウタンパク質が異常に高リン酸化され.高リン酸化されたタウタンパク質は凝集して二本鎖のヘリカルフィラメントを形成し.神経原線維絡まりの主成分となって神経毒性を発揮することが分かっています。一方.正常なタウタンパク質が減少すると微小管の崩壊が起こり.軸索の輸送が中止または阻害され.軸索変性や神経細胞死を引き起こす。しかし.タウ蛋白のリン酸化がADの病態変化の起点なのか.Aβの異常による二次的なものなのかは不明である。
3 その他の要因や仮説 ADの病態については.遺伝子仮説.酸化ストレス仮説.微小循環障害仮説.コリン作動性仮説など.他にも仮説が存在する。
（1）遺伝的仮説 ADは発症年齢により.早期発症（65歳未満）AD（早期発症アルツハイマー病.EOAD）と後期発症AD（65歳以上）（後期発症アルツハイマー病.LOAD）に分類される。ADには.家族性アルツハイマー病（FAD）と散発性アルツハイマー病（SAD）があり.家族歴の有無により分類されます。FADは早期発症がほとんどで.AD全体の約10％を占め.常染色体優性遺伝です。FADの原因となる変異は.21番染色体のAPP.14番染色体のプレセニリン1（PS1）.1番染色体のプレセニリン2（PS2）の3つが同定されています。アポリポ蛋白E（ApoE）ε4遺伝子型（ApoEε4）は.遅発性家族性ADおよび播種性ADの素因遺伝子である。ApoEタンパク質は血漿リポタンパク質の重要なアポリポタンパク質成分であり.ApoE4はアストロサイトや神経細胞によるAβのクリアランスを阻害することが知られている。
（2）神経伝達物質仮説 AD患者の脳内では.興奮性アミノ酸.ノルエピネフリン.5-ヒドロキシトリプタミン.ドーパミンなど様々な神経伝達物質の異常が見られるが.コリン作動系が最も深刻な障害を受け.患者の認知・行動障害に最も深く関わっているとされている。脳内のコリン作動性ニューロンは.主に前脳基底部のMeynert核と内側中隔核に存在し.海馬と大脳皮質に投射しています。AD患者さんの前脳基底部のコリン作動性神経細胞は著しく欠落し.コリンアセチルトランスフェラーゼは減少し.アセチルコリンの合成と放出は著しく減少し.その程度は認知機能検査と相関しているという研究報告がなされています。現在ADの治療に用いられている薬剤も.患者の症状を改善するためにアセチルコリン系を標的としている。したがって.コリン作動性システムの活性低下は.ADの病態に重要な役割を果たしていると考えられる。
（3）その他の仮説としては.酸化ストレス.免疫炎症機構.微小循環障害.神経伝達物質異常などが挙げられる。しかし.ADの病態生理過程におけるそれらの役割はまだ不明で.ほとんどがAβの異常沈着に関連しており.アミロイドカスケード仮説の範疇に入ると思われる。
アルツハイマー病の病態変化は主に脳の萎縮であり.顕微鏡的には神経炎症斑.神経原線維のもつれ.神経細胞の減少.脳アミロイド血管障害などの主要な病理変化がAD患者に認められる。
1. 総病理 主な病態は.脳の萎縮である。脳回が狭くなり.脳溝が広がり.脳室が拡大する。脳の萎縮は内嗅皮質から始まり.病気の進行とともに海馬.内側頭葉.前頭頂部に徐々に拡大するが.一次感覚野と運動野（後頭葉視覚野.前中心回.後中心回）は比較的保たれる。
顕微鏡的な病理変化は.主に神経炎症斑.神経原繊維のもつれ.神経細胞の減少.アミロイド血管変性.さらに海馬神経細胞の顆粒空胞変性.グリア細胞の過形成.神経フェルトフィラメントなどです。
（1）神経炎症斑（老人斑（SP）と呼ばれる）はADの主要病変の1つで.神経炎症斑は老人性斑と同じです。SPは.原始的なプラーク（初期プラーク）.古典的なプラーク（成熟プラーク）.燃え尽きたプラーク（密集プラーク）の3段階に分けられ.これらはADの初期から後期までの発症に関係していると考えられています。SPの脳内分布は一様ではなく.個人差が大きいですが.一般に海馬.側頭葉.前頭葉に集中しています。
（2）神経原線維変化（NFT）は.神経細胞の細胞質内に存在し.その主成分は異常にリン酸化した微小管結合型タウタンパク質であることもADにおける大きな病理変化の1つです。正常な状態では.タウタンパク質は微小管と結合して細胞骨格の安定性を維持している。AD脳では.タウタンパク質が異常にリン酸化され.微小管との結合部位が減少し.異常にリン酸化されたタウタンパク質は自ら結合して二本鎖のらせん状フィラメントを形成し.最終的にNFTの形成に至る。
（3）さまざまな病態により.最終的にADの脳では神経細胞が失われ.特に海馬と前脳基底部ではコリン作動性神経細胞が著しく失われ.最大で47％が消失すると言われています。病態が進行すると.側頭・前頭皮質でも重度の神経細胞喪失が起こり.一次感覚野や運動野の関与は少なくなります。
（4）アミロイド脳血管障害はAD患者に多く.その発症率は90％に近く.血管内のアミロイド物質は神経炎症斑などのAβと同じタンパク質で.主に軟髄膜と脳皮質に病変が認められます。