承認日：XXX年XX月XX日
イブルチニブカプセルの使用方法について
説明書をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください。
【薬剤名】
一般名：イブルチニブカプセル
販売名：IMBRUVICA®®。
英語名：Ibrutinib Capsules
羽生ピンイン：イブチニジャオナン
【成分】
有効成分：イブルチニブ
Chemical Name: 1-{(3R)-3-[4-Amino-3-(4-phenoxyphenol)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl}propan-2-en-1-one
化学構造式。
分子式：C25H24N6O2。
分子量：440.50
賦形剤：微結晶性セルロース.架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム.ドデシル硫酸ナトリウム.ステアリン酸マグネシウム.ゼラチンホローカプセル
【Properties】
黒色インクで「ibr 140mg」と印刷された白色不透明ハードゼラチンカプセル0号で.中身は白色またはオフホワイトの粉末です。
【効能・効果】。
本剤は.少なくとも1回の前治療を受けたコンジローマ性リンパ腫の単剤療法を適応としています。
本剤は.少なくとも1回の前治療を受けた慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫の患者さんの治療に.単剤で使用することができます。
【スペック】
140mg
【用法・用量】
使用方法。
本剤は.1 日 1 回.ほぼ同じ時間帯に経口投与すること。 カプセル全体を水と一緒に与えてください。 カプセルを開けたり.割ったり.噛んだりしないでください。
用法用量。
スリーブセルリンパ腫（MCL）。
MCLの治療における本製品の推奨用量は.病勢進行または許容できない毒性が発現するまで.560mg（140mg×4カプセル）を1日1回とする。
慢性リンパ性白血病 (CLL)/ 小型リンパ球性白血病 (SML) (SLL)
CLL/SLLに対する本剤の推奨用量は.病勢進行または許容できない毒性が発現するまで420mg（140mg×3カプセル）を1日1回投与とする。
副作用発現時の投与量調整について
グレード3以上の非血液毒性.グレード3以上の感染症や発熱を伴う好中球減少症.グレード4の血液毒性がある場合は.治療を中断する必要があります。 毒性の症状がグレード1またはベースラインレベルに治まった（回復した）時点で.開始用量で治療を再開することができます。 この毒性が再発した場合は.1カプセル（1日140mg）ずつ減量してください。 必要であれば.さらに140mgの減量を検討することも可能である。 2 回の減量後も毒性が持続または再発する場合は.本剤の投与を中止すること。
投与量の調整に関する推奨事項は以下のとおりです。
| 回復 MCL 投与量調節。 開始用量= 560 mg |
回復期 CLL/SLL 用量調節
. |
|
| セッション1 | 1日560mgで再投与 | 1日420mgで再投与 |
| 2位 | 1日420mgで再投与 | 1日280mgで再投与 |
| 3位 | 1日280mgで再投与 | 1日140mgで再投与 |
| 4位 | 中止 | 中止 |
。
P450 3A (CYP3A) 酵素阻害剤との併用時の用量調整。
強力または中程度のCYP3A阻害剤との併用は避け.CYP3A阻害作用の弱い代替薬を検討すること。
長期投与を必要とする強力なCYP3A阻害剤（リトナビル.インジナビル.ネルフィナビル.サキナビル.ボセプレビル.テラプレビル.ネファゾドン等）の併用は推奨されない。 強力なCYP3A阻害剤（例：抗真菌剤.抗生物質）の短期使用（治療期間7日以下）の場合.CYP3A阻害剤が不要になるまで本剤による治療を中断することを検討してください（［薬物相互作用］の項参照）。
中間作用型CYP3A阻害剤（フルコナゾール.ダルナビル.エリスロマイシン.ジルチアゼム.アタザナビル.アリピタント.アンプレナビル.フォサンプレナビル.クリゾチニブ.イマチニブ.ベラパミル.シプロフロキサシンなど）が必要な場合.本品の投与量を140mgに減らす（［薬物相互作用］を参照のこと）。
強力または中程度のCYP3A阻害剤と併用する場合は.毒性の兆候について患者をより注意深く観察する必要があります。
肝障害患者における用量調節。
軽度の肝障害（Child-PughクラスA）の患者には.1日140mg（1カプセル）を推奨します。 中等度または重度の肝障害（Child-PughクラスBおよびC）のある患者には使用を避けること（特別な集団に対する用法・用量および［薬物動態］の項を参照）。
服用ミス。
本製品を予定時刻に服用できなかった場合は.当日のできるだけ早い時刻に服用し.翌日も通常の予定時刻に服用することができます。 飲み忘れた分を取り戻すために.本剤を追加で服用しないでください。
特別なグループのための薬。
肝障害
。
イブルチニブは肝臓で代謝されます。 肝障害試験のデータから.イブルチニブの曝露量が増加することが示されました。 軽度の肝障害（Child-PughクラスA）.中等度の肝障害（Child-PughクラスB）.重度の肝障害（Child-PughクラスC）患者では.イブルチニブ単回投与後のAUCが.肝機能正常者に比べて2.7倍.8.2倍.9.8倍増加しました。
軽度から重度の肝障害を有するChild-Pughスコアのがん患者における本製品の安全性は評価されていない。
本剤の毒性の徴候がないか患者をモニターし.必要に応じて投与量を調節してください。 中等度または重度の肝障害（Child-PughクラスBおよびC）のある患者には推奨されません（[薬物動態]の項を参照）。
妊娠の可能性のある女性および男性
。
妊娠トライアル
。
妊娠の可能性のある女性には.本剤の投与開始前に妊娠の状態を確認すること。
避妊
。
女性。
妊娠の可能性のある女性は.本製品の服用中および本製品による治療終了後1カ月間は妊娠を避けることが推奨されます。 妊娠の可能性のある女性は.本製品を使用している間.効果の高い避妊をする必要があります。 ホルモンによる避妊法を使用している女性は.さらにバリアーによる避妊法を使用する必要があります。 妊娠中に本剤を服用する場合.または本剤服用中に妊娠した場合には.胎児に起こりうる危険性について患者に明確に説明する必要があります。 本剤投与後に安全に妊娠できる時期は不明である。
男性。
男性の場合.本製品服用中および治療終了後3カ月間は.出産を避けてください。
【副反応】
以下の副作用の詳細については.説明書[使用上の注意]をご参照ください。
- 出血
- 感染症
- 血小板減少
- 間質性肺疾患
- 心房細動
- 白血球のうっ滞
- 高血圧症
- 二次悪性腫瘍
- 腫瘍崩壊症候群
。
。
臨床試験経験臨床試験は非常に異なった条件の下で実施されるため.ある医薬品の臨床試験で観察された有害事象の発生率は.他の医薬品の臨床試験で観察された有害事象の発生率と直接比較することはできず.実際に観察される有害事象の発生率を反映していない場合があります。
スリーブセルリンパ腫。
以下のデータは.MCL患者を対象とした第2相臨床試験（PCYC-1104-CA）および第3相臨床試験（MCL-3001）における本製品への曝露を反映したものです。
MCLの患者さんで最も頻繁に見られた副作用（20％以上）は.下痢.出血（あざなど）.疲労.骨格筋痛.吐き気.上気道感染.咳.発疹でした。
グレード3または4の主な副作用（≥5%）は.好中球減少症.血小板減少症.感染性肺炎および貧血でした。
投与中止・減量に至る有害事象。
本製品が投与されたMCL患者250名のうち.7名（3％）が副作用により治療を中止しました。 投与中止に至った主な副作用は.出血.感染性肺炎.血小板減少症などで.副作用のために投与量が減少した患者さんは6％でした。
裁判PCYC-1104-CA」。
以下のデータは.本剤の投与期間中央値8.3カ月.本剤1日560mgによる治療を少なくとも1回受けたMCL患者111名が登録された臨床試験PCYC-1104-CAにおける本剤への曝露を反映しています。
主な副作用（20％以上）は.血小板減少.下痢.好中球減少.貧血.疲労.骨格筋痛.末梢性浮腫.上気道感染.悪心.打撲.呼吸困難.便秘.発疹.腹痛.嘔吐および食欲不振でした（表1および表2参照）。
血液疾患以外で最も多く見られたグレード3または4の副作用（≥5%）は.感染性肺炎.腹痛.心房細動.下痢.疲労.皮膚感染症でした。
本製品による治療で致命的かつ重篤な腎不全の事象が発生した。9％の患者でクレアチニン値が正常上限の1.5-3倍に上昇した。
MCLの単剤療法として本剤560 mg/日を用いた試験（N=111）における発現率10％以上の副作用を表1に示す。
表1：MCL患者様の10％以上に発現した非血液学的副作用（N=111）
。
| ボディシステム | 副作用 | AllLevel (%) | Level 3またはLevel 4（%Level 3）。 strong>) |
| Gastrointestinal 全身性障害 | 下痢 | 51 | 5 |
| 吐き気 | 31 | 0 | |
| 便秘 | 25 | 0 | |
| 腹痛 | 24 | 5 | |
| 嘔吐 | 23 | 0 | |
| 口腔粘膜炎 | 17 | 1 | |
| 消化不良 | 11 | 0 | |
| 感染症・伝染病 | 上気道感染症 | 34 | 0 |
| 尿路感染症 | 14 | 3 | |
| 感染性肺炎 | 14 | 7 | |
| 皮膚感染症 | 14 | 5 | |
| 副鼻腔炎 | 13 | 1 | |
| 全身性疾患及び投与部位の各種反応。 |
疲労感 | 41 | 5 |
| 末梢性浮腫 | 35 | 3 | |
| フィーバー | 18 | 1 | |
| ラックスター | 14 | 3 | |
| ブライジング | 30 | 0 | |
| 無印良品 | 25 | 3 | |
| 打撲傷 | 11 | 0 | |
| 各種 筋骨格系および結合組織障害 | 骨格筋痛 | 37 | 1 |
| 筋肉のけいれん | 14 | 0 | |
| 関節痛 | 11 | 0 | |
| 呼吸器.胸部および縦隔疾患 | 息苦しさ | 27 | 4 |
| 咳き込む | 19 | 0 | |
| 上腕骨軸 | 11 | 0 | |
| 代謝・栄養クラス | 食欲不振 | 21 | 2 |
| 脱水症状 | 12 | 4 | |
| All typesNeurological disorders | めまい | 14 | 0 |
| 頭痛 | 13 | 0 |
。
| Patients% (N=111) Patients{strong>Paris (% %) ) | ||
| All Level (%) レベル | Level 3またはLevel 4 (% Level 4の場合 strong>) |
|
| 血小板減尐症 | 57 | 17 |
| ノイトロペニア | 47 | 29 |
| ヘモグロビンの減少 | 41 | 9 |
。
* 実験室での測定と副作用に基づく
本試験では.10名（9％）が副作用により投与を中止しました（N=111）。 投与中止に至った主な副作用は硬膜下血腫（1.8%）で.減量に至った副作用は14%に認められました。
リンパ球減少症が発現し.リンパ球数40万/mcL以上のMCL患者では.頭蓋内出血.眠気.歩行不安定.頭痛が発現した。 しかし.これらの事象の一部は.疾患の進行に伴って発生したものである。
40％の患者さんが尿酸値を上昇させ.そのうち13％の患者さんが10mg/dL以上の値を示しました。また.15％の患者さんが高尿酸血症の副作用を報告しました。
トライアルMCL-3001。
以下の副作用は.MCL-3001試験における本製品の曝露を反映したものです。この試験には.少なくとも1回の前治療を受け.治療期間の中央値が14.4カ月であったMCL患者さんが登録されています。
| 表3 本剤560mgを投与したMCL被験者に報告された有害事象-臨床試験MCL3001（N=139） | |||||
| 副作用 | 本製品（n=139） | Temsirolimus (N=139) | |||
| 全レベル. (%) |
3or4 level3or4 | すべてのレベルに対応。 (%) |
3or4 level3or4 | ||
| 感染症・伝染病分野 | 上気道感染症 | 19 | 2 | 12 | 1 |
| 感染性肺炎* | 14 | 10 | 19 | 12 | |
| 眼球器官疾患 | 結膜炎 | 12 | 0 | 5 | 0 |
| 心臓の臓器疾患 | 心房細動 | 4 | 4 | 2 | 1 |
| 消化器系の疾患 | 腹痛 | 8インチ | 4 | 8 | 1 |
| さまざまな筋骨格系および結合組織障害 | 筋肉のけいれん | 19 | 0 | 3 | 0 |
| *様々な副作用の用語を収録しています。 | |||||
。
慢性リンパ性白血病 (CLL)/ 小リンパ球性白血病 (SLL)
以下のデータは.CLLまたはSLL患者を対象とした単群オープン臨床試験（PCYC-1102-CA）および3つの無作為化対照臨床試験（PCYC-1112-CA.PCYC-1115-CA.CLL-3001）における本剤の曝露を反映したものです（総症例数＝1278.うち本剤が投与された患者は668例）。 PCYC-1102-CA には治療歴のある CLL/SLL 患者 51 名が.PCYC-1112-CA には治療歴のある CLL または SLL 患者 391 名が.イブルチニブまたはオファムクスマブ単剤にランダム化されて. PCYC-1115-CA には 65 歳以上の CLL または SLL 患者 269 名が.イブルチニブまたはアゼライン酸フェニルブ チレート単剤にランダム化されて含まれています。 SLL主要患者およびCLL-3001には.治療歴のあるCLLまたはSLL患者578人が含まれ.イブルチニブとベンダムスチンおよびリツキシマブの併用投与またはプラセボとベンダムスチンおよびリツキシマブの併用投与を無作為に選択しました。
PCYC-1102-CA.PCYC-1112-CA.PCYC-1115-CAおよびCLL-3001試験において.本剤の投与を受けたCLLまたはSLL患者において最も頻繁に見られた有害反応（20％以上）は.好中球減少.血小板減少.貧血.下痢.骨格筋痛.悪心.発疹.あざ.疲労.発熱および出血であった。 PCYC-1102-CA.PCYC-1112-CA.PCYC-1115-CAおよびCLL-3001において.本剤の投与を受けた患者の4～10％が副作用のため投与を中止し.その内訳は感染性肺炎.出血.心房細動.皮疹および好中球減少（各1％）であった。 約6％の患者さんが.副作用により投与量の減少を余儀なくされました。
裁判 PCYC-1102-CA
CLLまたはSLL試験（N=51）において.本剤1日420mgを単剤投与した治療歴のあるCLLまたはSLL患者における副作用および臨床検査値異常の発現率≧10％（投与期間中央値15.6カ月）を表4および5に示します。
表4: CLL 10% 以上 PCYC-1102-CA 試験における副作用と臨床検査値の異常。 strong>SLL患者（N=51）の非血液性副作用
| ボディシステム | 有害事象 | AllLevel (%) | Level 3またはLevel 4 (% Level 4の場合 strong>) |
| Gastrointestinal 全身性障害 | 下痢 | 59 | 4 |
| 便秘 | 22 | 2 | |
| 吐き気を催す | 20 | 2 | |
| 口腔粘膜炎 | 20 | 0 | |
| 嘔吐 | 18 | 2 | |
| 腹痛 | 14 | 0 | |
| 消化不良 | 12 | 0 | |
| 感染症と感染症 | 上気道感染症 | 47 | 2 |
| 副鼻腔炎 | 22 | 6 | |
| 皮膚感染症 | 16 | 6 | |
| 感染性肺炎 | 12 | 10 | |
| 尿路感染症 | 12 | 2 | |
| 全身性疾患及び投与部位の各種反応。 |
疲労感 | 33 | 6 |
| フィーバー | 24 | 2 | |
| 末梢性浮腫 | 22 | 0 | |
| エネルギー不足 | 14 | 6 | |
| 冷え | 12 | 0 | |
| 皮膚・皮下組織障害 | ブライジング | 51 | 2 |
| 発疹 | 25 | 0 | |
| 打撲傷 | 16 | 0 | |
| 呼吸器.胸部および縦隔疾患 | 咳 | 22 | 0 |
| 中咽頭痛 | 14 | 0 | |
| 息苦しさ | 12 | 0 | |
| 様々な筋骨格系および結合組織障害 | 骨格筋痛 | 25 | 6 |
| 関節痛 | 24 | 0 | |
| 筋肉のけいれん | 18 | 2 | |
| All typesNeurological disorders | めまい | 20 | 0 |
| 頭痛 | 18 | 2 | |
| 代謝・栄養クラス | 食欲不振 | 16 | 2 |
| 良性腫瘍.悪性腫瘍.性質不明の腫瘍 | 二次性悪性新生物* | 12 * | 0 |
| 血管・リンパ管様疾患 | 高血圧 | 16 | 8 |
。
*組織球性肉腫により1名死亡。
表5：*PCYC-1102-CA試験でCLLまたはSLL患者に発生した治療中のヘモグロビン.血小板または好中球減少（N=51）
。
| Patients% (N = 51) ) | ||
| All Level (%) レベル | Level 3またはLevel 4（%）Level 3Level 4 | |
| 血小板減尐症 | 69 | 12 |
| ノイトロペニア | 53 | 26 |
| ヘモグロビンの減少 | 43 | 0 |
* 臨床検査値（慢性リンパ性白血病に関する国際ワーキンググループ［IWCLL］基準）および副作用に基づく。
トライアル PCYC-1112-CA
について
表6および表7は.本剤およびOfamustabの曝露期間中央値がそれぞれ8.6カ月および5.3カ月であった.PCYC-1112-CA試験において本剤による前治療を受けたCLLまたはSLL患者における有害事象および臨床検査値異常について記載したものです。
表6：試験PCYC-1112-CAにおける本製品の治療群で10%以上に報告され.対照群より2%以上高い有害事象
。
| この商品は。 (N = 195) |
オファムキシマブ | |||
| All Level (%) | Level 3またはLevel 4 (% Level 4の場合 strong>) |
All Level (%) | Level 3またはLevel 4 (% Level 4の場合 strong>) |
|
| Gastrointestinal 全身の疾患 | ||||
| 下痢 | 48 | 4 | 18 | 2 |
| 吐き気を催す | 26 | 2 | 18 | 0 |
| 口腔粘膜炎* | 17 | 1 | 6 | 1 |
| 便秘 | 15 | 0 | 9 | 0 |
| 嘔吐 | 14 | 0 | 6 | 1 |
| 全身性疾患.投与部位の各種反応 | ||||
| 発熱 | 24 | 2 | 15 | 1 |
| 感染症・伝染病 | ||||
| 上気道感染症 | 16 | 1 | 11 | 2 |
| 感染性肺炎* | 15 | 10 | 13 | 9 |
| 副鼻腔炎* | 11 | 1 | 6 | 0 |
| 尿路感染症 | 10 | 4 | 5 | 1 |
| 皮膚および皮下組織障害 | ||||
| ラッシュ（Rash）* | 24 | 3 | 13 | 0 |
| シルティングポイント | 14 | 0 | 1 | 0 |
| ブレイジング* | 12 | 0 | 1 | 0 |
| 様々な筋骨格系および結合組織障害 | ||||
| 骨格筋痛* | 28 | 2 | 18 | 1 |
| 関節痛 | 17 | 1 | 7 | 0 |
| あらゆる種類の神経障害 | ||||
| 頭痛 | 14 | 1 | 6 | 0 |
| めまい | 11 | 0 | 5 | 0 |
| あらゆる種類の怪我.中毒.外科的合併症 | ||||
| コンツェルン | 11 | 0 | 3 | 0 |
| 眼球器官疾患 | ||||
| 視界がぼやける | 10 | 0 | 3 | 0 |
。
被験者が特定のADR用語の下で複数のイベントを有していた場合.そのADR用語の下では1つのカウントのみが行われた。
この製品群では.身体システムおよび個々のADR用語は.頻度の高い順に記載されています。
*複数のADR条件を含む。
表7：PCYC-1112-CA試験における治療中の*ヘモグロビン.血小板.好中球減少の発生状況
。
| この商品は。 (N = 195) |
オファムキシマブ | |||
| All Level (%) | Level 3またはLevel 4 (% Level 4の場合 strong>) |
All Level (%) | Level 3またはLevel 4 (% Level 4の場合 strong>) |
|
| ノイトロペニア | 51 | 23 | 57 | 26 |
| 血小板減尐症 | 52 | 5 | 45 | 10 |
| ヘモグロビンの減少 | 36 | 0 | 21 | 0 |
* ラボ測定による（IWCLL規格に基づく）。
PCYC-1115-CAをテストする
。
PCYC-1115-CA試験（曝露期間中央値17.4ヶ月）における本製品投与時の副作用を以下の表8に示す。 安息香酸アゼラインの曝露期間中央値は7.1ヶ月であった。
表8：本製品の投与群が10%以上となった試験 PCYC-1115-CA。 strong>.対照群より2%以上高い 患者が報告する有害反応。
| ボディシステム… 副反応 |
この商品は。 (N = 135) |
フェニル酪酸ナイトロジェンマスタード | ||
| All Level (%) | Level 3またはLevel 4 (% Level 4の場合 strong>) |
All Level (%) | Level 3またはLevel 4 (% Level 4の場合 strong>) |
|
| Gastrointestinal 全身の疾患 | ||||
| 下痢 | 42 | 4 | 17 | 0 |
| 口腔粘膜炎* | 14 | 1 | 4 | 1 |
| 様々な筋骨格系および結合組織障害 | ||||
| 骨格筋痛* | 36 | 4 | 20 | 0 |
| 関節痛 | 16 | 1 | 7 | 1 |
| 筋肉のけいれん | 11 | 0 | 5 | 0 |
| 眼球器官疾患 | ||||
| ドライアイ | 17 | 0 | 5 | 0 |
| 涙が増える | 13 | 0 | 6 | 0 |
| 視界がぼやける | 13 | 0 | 8インチ | 0 |
| 視力の低下 | 11 | 0 | 2 | 0 |
| 皮膚および皮下組織障害 | ||||
| ラッシュ（Rash）* | 21 | 4 | 12 | 2 |
| ブレイジング* | 19 | 0 | 7 | 0 |
| 感染症・伝染病 | ||||
| 皮膚感染症* | 15 | 2 | 3 | 1 |
| 感染性肺炎* | 14 | 8 | 7 | 4 |
| 尿路感染症 | 10 | 1 | 8インチ | 1 |
| 呼吸器.胸部および縦隔障害 | ||||
| 咳 | 22 | 0 | 15 | 0 |
| 全身性疾患.投与部位の各種反応 | ||||
| 末梢性浮腫 | 19 | 1 | 9 | 0 |
| 発熱 | 17 | 0 | 14 | 2 |
| 血管・リンパ管障害 | ||||
| 高血圧* | 14 | 4 | 1 | 0 |
| あらゆる種類の神経障害 | ||||
| 頭痛 | 12 | 1 | 10 | 2 |
。
被験者が特定のADR用語の下で複数のイベントを有していた場合.そのADR用語の下では1つのカウントのみが行われた。
この製品群では.身体システムおよび個々のADR用語は.頻度の高い順に記載されています。
*複数のADR条件を含む。
CLL-3001の試験
。
表9は.CLL-3001試験において.本剤とベンダムスチンおよびリツキシマブの併用投与.またはプラセボとベンダムスチンおよびリツキシマブの併用投与を受けた治療歴のあるCLLまたはSLL患者におけるADRを記載しており.曝露期間中央値は本剤群で14.7カ月.プラセボ群で12.8カ月となっています。
表9：本製品投与群が10%以上の試験 CLL-3001: 本製品投与群が10%以上… strong>.対照群より2%以上高い 患者が報告する有害反応。
| Body systems 副反応 |
本製品+BR>は。 (N = 287>) |
Placebo +BR」とあります。 (N = 287>) |
||
| すべてレベル | Class 3またはClass 4 Class 3 またはClass 4Class 3Class 4Class 3 (%) |
すべてレベル! (%) |
Class 3またはClass 4 Class 3 またはClass 4Class 3Class 4Class 3 (%) |
|
| 血液およびリンパ系の疾患 | ||||
| ノイトロペニア | 66 | 61 | 60 | 55 |
| 血小板減尐症 | 34 | 16 | 26 | 16 |
| 皮膚および皮下組織の疾患 | ||||
| ラッシュ（Rash）* | 32 | 4 | 25 | 1 |
| ブレイジング* | 20 | <1 | 8インチ | <1 |
| 消化器 | ||||
| 下痢 | 36 | 2 | 23 | 1 |
| 腹痛 | 12 | 1 | 8インチ | <1 |
| さまざまな筋骨格系および結合組織障害 | ||||
| 骨格筋痛* | 29 | 2 | 20 | 0 |
| 筋肉のけいれん | 12 | <1 | 5 | 0 |
| 全身性疾患及び投与部位の各種反応 | ||||
| フィーバー | 25 | 4 | 22 | 2 |
| 血管・リンパ管障害 | ||||
| 出血* | 19 | 2 | 9 | 1 |
| 高血圧* | 11 | 5 | 5 | 2 |
| 感染症・伝染病 | ||||
| 気管支拡張症 | 13 | 2 | 10 | 3 |
| 皮膚感染症* | 10 | 3 | 6 | 2 |
| 代謝障害および栄養障害 | ||||
| 高尿酸血症 | 10 | 2 | 6 | 0 |
。
BR：ベンダムスチンとリツキシマブ
本製品の治療群における身体システムおよび個々のADR用語は.頻度の高い順に記載されています。
*複数のADR条件を含む。
0を超え0.5%未満の場合は.<1 で表します。
本剤とベンダムスチンおよびリツキシマブの併用投与.またはプラセボとベンダムスチンおよびリツキシマブの併用投与を受けた患者の7％と2％に様々なグレードの心房細動が発生し.グレード3および4の心房細動の発生率はそれぞれ3％と1％であった。
その他の重要な副作用。
下痢。
本剤投与患者における下痢（グレードを問わない）の発現率は43％（範囲：36～59％）であった。 グレード2およびグレード3の下痢は.本製品を投与された患者の9％（範囲：3～14％）および3％（範囲：0～5％）にそれぞれ発生しました。 下痢（グレードを問わず）の初回発生までの期間の中央値は10日（範囲：0-627日）.グレード2および3の下痢の初回発生までの期間の中央値はそれぞれ39日（範囲：1-719日）および74日（範囲：3-627日）であった。 解析までに.下痢を訴えた患者の82％が回復し.1％が部分的に改善し.17％は改善の報告がなかった。 下痢（グレードを問わず）の発症から回復または改善までの期間の中央値は5日（範囲：1-418日）で.グレード2および3の下痢については同様であった。 下痢が原因で本剤の投与を中止した患者は1％未満であった。
視覚的障害。
本製品を投与された患者の約10％に目のかすみと視力低下が発生した（グレードは問わない；グレード1 9％.グレード2 2％）。 これらの事象が最初に発生するまでの期間の中央値は85日（範囲：1-414日）であった。 視覚障害のある人のうち.解析時までに治癒した人は61％.改善の報告がなかった人は38％でした。 イベント発生から回復または改善までの期間の中央値は29日（範囲：1-335日）であった。
中国人患者を対象とした臨床試験の経験。
本製品とリツキシマブを比較する無作為化.多施設.オープン.第III相試験（PCI-32765CLL3002）が.治療歴のあるCLLまたはSLL患者160名（17p欠損CLL患者36名を含む）を対象に実施されました。 患者さんは.本製品とリツキシマブを2：1の割合でランダムに投与され.82％の患者さんが中国に登録されました。
以下の表10および表11に記載した副作用および臨床検査値異常は.PCI-32765CLL3002試験で得られた中国人患者128名の安全性データを反映しており.本剤およびリツキシマブの投与期間の中央値はそれぞれ12.6カ月および4.6カ月でした。
表10：本剤投与群が10%以上となった試験 PCI-32765CLL3002。 strong>そして対照群より少なくとも5%高い副作用を報告した中国人被験者のことです。
| この商品 | Rituximab | |||||
| (N = 86) | (N = 42) | |||||
| 全レベル | Grade 3またはGrade 4 | 全レベル | Grade 3またはGrade 4 | |||
| (%) | (%) | (%) | (%) | |||
| 消化器系の疾患 | ||||||
| 下痢 | 25（29.1） | 2（2.3） | 3（7.1） | 0 | ||
| 口腔粘膜炎* | 14（16.3） | 1（1.2） | 1（2.4） | 0 | ||
| 感染症・伝染病 | ||||||
| 感染性肺炎* | 22（25.6） | 17（19.8） | 7（16.7） | 4（9.5） | ||
| 上気道感染症 | 20（23.3） | 6（7.0） | 4（9.5） | 1（2.4） | ||
| 皮膚および皮下組織の疾患 | ||||||
| 皮疹* | 20（23.3） | 1（1.2） | 4（9.5） | 0 | ||
| 呼吸器.胸部および縦隔疾患 | ||||||
| 咳をする | 19（22.1） | 1（1.2） | 2（4.8） | 0 | ||
| 血液およびリンパ系の疾患 | ||||||
| 血小板減少症 | 15（17.4） | 5（5.8） | 1（2.4） | 0 | ||
| 白血球数 | 12（14.0） | 12 (14.0) | 0 | 0 | ||
| 全身性疾患及び投与部位の各種反応 | ||||||
| 疲労感 | 13（15.1） | 0 | 3（7.1） | 0 | ||
| さまざまな筋骨格系および結合組織障害 | ||||||
| 骨格筋痛* | 13（15.1） | 0 | 0 | 0 | ||
| あらゆる種類のチェック | ||||||
| リンパ球数上昇 | 10（11.6） | 8（9.3） | 0 | 0 | ||
| 血中乳酸脱水素酵素の上昇 | 血中乳酸脱水素酵素の上昇 | 9（10.5） | 2（2.3） | 1（2.4） | 0 | |
| 耳および迷走神経障害 | ||||||
| エクステンデッド・ヘイロー | 9（10.5） | 0 | 0 | 0 | ||
| 被験者が特定のADR用語の下で複数のイベントを有していた場合.そのADR用語の下で1回のみカウントされた。 この製品群では.身体システムおよび個々のADR用語は.頻度の高い順に記載されています。 *複数のADR条件を含む。 |
||||||
。
表11: 中国人被験者におけるPCI-32765CLL3002試験期間。 治療中の*ヘモグロビン.血小板.または好中球減少。
| 本製品(N=86) | ||
となります。
Level 4の場合 strong>)
。
。
* ラボ測定による（IWCLL規格に基づく）。
ポストマーケティング経験本剤の承認後の投与において.以下の副作用が確認されました。 本副作用は自発的に報告されたものであり.報告集団の規模が不明であることから.その頻度を確実に推定することはできず.本副作用と薬剤曝露との因果関係を判断することはできません。
肝胆道系疾患：肝不全（複数の用語が含まれています。）
呼吸器疾患：間質性肺疾患（致死的転帰を伴う事象を含む）（複数の用語が含まれています。）
代謝及び栄養障害：腫瘍崩壊症候群（【注意】を参照）。
免疫系障害：タキフィラキシー.血管性浮腫.蕁麻疹
皮膚・皮下組織障害：スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）.爪の脆弱化
【禁忌】。
本製品は.イブルチニブまたは賦形剤に対して既に過敏症のある患者には禁忌です（頻脈性反応および頻脈性様反応など）。
【注意事項】
Bleeding.
本製品を投与された患者において.致命的な出血事象が発生したことがあります。 グレード3以上の出血事象（頭蓋内出血（硬膜下血腫を含む）.消化管出血.血尿.術後出血）が最大で6%の患者さんに発生しています。 本製品を投与された患者の約半数に.打撲やあざなどの様々なグレードの出血事象が発生しました。
出血現象のメカニズムは完全には解明されていません。
本剤は抗血小板剤又は抗凝固剤治療を受けている患者の出血リスクを高める可能性があり.出血の徴候がないか患者を監視する必要があります。 本製品の第 2 相及び第 3 相試験では.ワルファリンまたは他のビタミン K 拮抗薬による治療が必要な患者を除外しています。 ワルファリン等のビタミンK拮抗薬は併用しないでください。 魚油やビタミンE製剤などのサプリメントの摂取はなるべく避けてください。 in vitroの血小板機能試験において.イブルチニブによるコラーゲン誘発性血小板凝集の抑制が確認された。
手術の種類や出血のリスクに応じて.術前・術後ともに少なくとも3～7日間は本剤の使用を中止すること（【臨床試験】参照）。
感染症。
本剤の投与により致死的及び非致死的な感染症が発生し.グレード3以上の感染症が14～29％の患者に発生した（［副反応］を参照）。 日和見感染のリスクが高い患者には.標準的な治療法に基づく予防を検討する必要があります。 進行性多巣性白質脳症（PML）.カリニ肺炎（PJP）が本剤投与患者において発現しています。 発熱や感染症について評価し.適切な治療を行う。
血小板減少症。
本剤の単剤投与を受けている患者において.投与中に臨床検査値で好中球減少（範囲：13～29%）.血小板減少（範囲：5～17%）.貧血（範囲：0～13%）等のグレード3又は4の血球減少が認められています。
月に一度.全血球数をモニターする。
間質性肺疾患。
本製品を投与された患者において.間質性肺疾患が報告されています。 間質性肺疾患を示唆する肺の症状について患者をモニターする。 症状が出た場合は.本剤の投与を中止し.間質性肺疾患に対する適切な処置を行うこと。 症状が続く場合は.本剤による治療の有益性のリスクを考慮し.適切な用量調節を行ってください。
心拍不整脈。
イブルチニブの臨床試験及び市販後の観察で.心房細動.心房粗動及び心室頻拍が報告されており（0.7%）.特に心臓の危険因子.高血圧.急性感染症.心房細動の既往がある患者さんでは.その傾向が見られます。 心室頻拍の有害事象が発生した症例は.いずれも心疾患の既往.併用薬.その他の危険因子などの交絡因子を有していたことが判明しています。 イブルチニブが原因不明の突然死を引き起こす可能性があることを示す肯定的な証拠はありません。 すべての患者は.不整脈の発生について定期的に臨床的な監視を受けるべきである。 不整脈の症状又は呼吸困難.めまい.失神の新発生を認めた患者は.臨床的に評価し.必要に応じて心電図（ECG）を実施すること。
心室性頻拍の徴候や症状が認められた場合には.本剤の投与を中止し.臨床的有用性とリスクを十分に検討した上で.投与を再開してください。
抗凝固療法を必要とする心房細動の既往のある患者は.本製品以外のCLLによる治療を考慮する必要があります。 本剤投与中に心房細動を発症した患者については.血栓塞栓症のリスクを十分に評価する必要がある。 ハイリスクと評価され.本製品以外の治療が適さない患者に対しては.厳重な監視のもと.抗凝固療法を検討すること。
白血球のうっ滞。
本製品を投与された患者において.白血球のうっ滞の孤立した症例が報告されています。 循環リンパ球数が多い（>400,000/mcL）場合.リスクが高くなる可能性があります。 この製品を保留にすることを検討する。 患者さんの状態をよく観察する必要があります。 臨床症状に応じて.水分補給や白血球除去を含む支持療法を行う。
高血圧症。
本製品が投与された患者さんでは.高血圧症（範囲：6～17%）.発症までの期間中央値4.6ヶ月（範囲：0.03～22ヶ月）を経験されています。 本剤投与開始後.新たに発症した高血圧やコントロールが不十分な高血圧がないか患者をモニターすること。 既存の降圧剤を調整し.必要に応じて降圧療法を開始する。
二次性悪性腫瘍。
本剤による治療を受けた患者さんには.皮膚以外の癌（範囲：1～4％）を含む他の悪性腫瘍（範囲：3～16％）が認められました。 最も多かった二次悪性腫瘍は非黒色腫皮膚癌であった（範囲：2-13％）。 無作為化対照第3相臨床試験（PCYC-1112-CA.PCYC-1115-CA.CLL-3001.MCL-3001）のプール解析によると.本製品の治療群における非黒色腫皮膚がんの発生率は6%.対照群では3%であった。
Tumour lysis syndrome（腫瘍崩壊症候群）。
本製品による治療で.少数の腫瘍崩壊症候群が報告されています。 ベースラインのリスク（例：高腫瘍負荷）を評価し.適切な予防策を講じる必要がある。 患者をよく観察し.適切な治療を行う。
B型肝炎ウイルス再活性化。
イブルチニブの臨床試験および市販後の観察で.B型肝炎の再活性化の症例が報告されています。 B型肝炎ウイルス再活性化の発生は.企業主催の臨床試験において.ごくまれに（0.2％）認められました。 これらの臨床試験において.活動性のB型肝炎患者は除外された。 したがって.B型肝炎ウイルスの再活性化に対するイブルチニブの効果は.現時点では不明です。 本剤の投与開始前に.B型肝炎ウイルス（HBV）の状態を確認する必要があります。 HBV感染陽性と判定された場合は.B型肝炎治療に精通した医師と相談されることをお勧めします。 B型肝炎の血清学的検査結果が陽性の場合は.治療を開始する前に肝臓専門医に相談し.B型肝炎の再発を防ぐために地域の医療基準に従って患者を監視・管理する必要があります。
運転や機械操作の能力への影響。
本製品を使用している一部の患者で疲労.めまい.脱力感が報告されており.患者の運転または機械操作の能力を評価する際に考慮する必要があります。
子供の手の届かないところに置いてください。
【妊娠中・授乳中の方】。
妊娠と胚性毒性–胎児性毒性。
動物実験における試験の結果.本製品はキナーゼ阻害剤として胎児に害を与える可能性があることが判明しています。 動物生殖試験において.妊娠ラット及びウサギに器官形成期にイブルチニブ投与を行い.曝露量が臨床用量の2～20倍（1日420～560mg）に達すると.奇形を含む胚・胎児毒性が発現した。 女性患者には.本剤投与中および投与終了後1カ月間は妊娠を避けるよう指導してください。 本剤を妊娠中に使用する場合.又は本剤服用中に患者が妊娠した場合には.胎児に対する潜在的危険性を患者に説明すること（特別な集団における使用については［用法・用量］の項を参照）。
表示された集団における主要な出生時障害および流産のバックグラウンドリスク推定値は不明である。
授乳。
イブルチニブおよびその代謝物がヒトの母乳を通じて分泌されるかどうか.母乳育児または授乳に影響を及ぼすかどうかについては.情報がありません。
多くの薬剤が母乳中に分泌されることがあり.本剤は授乳中の乳児に重篤な副作用を引き起こすことがあるため.本剤投与中は授乳を中止させること。
【小児用】。
小児に対する安全性及び有効性は確立していない。
【高齢者向け】。
本製品の臨床試験には.合計905名の患者さんが登録され.その62％が65歳以上.21％が75歳以上でした。 高齢者と若年者の間で.全体として有効性に差は認められなかった。 貧血（全グレード）およびグレード3以上の感染性肺炎は.本製品を投与された高齢の患者においてより頻繁に発生しました。
【薬物相互作用】。
CYP3A阻害剤
について
イブルチニブは.主にチトクロームP450 3A（CYP3A）酵素によって代謝されます。
健常者において.強力なCYP3A阻害剤であるケトコナゾールと併用した場合.イブルチニブのCmax及びAUCはそれぞれ29倍及び24倍に増加しました。 臨床試験におけるイブルチニブの最高用量は12.5mg/kg（実量840～1400mg）.28日間投与でした。 単回投与時のAUCは1445 ± 869 ng・hr/mLであり，最高指示用量（560 mg）における定常状態のAUCと比較して約50％高い値であった。
本製品はCYP3Aの強力な阻害剤または中程度の阻害剤との併用は避けてください。 強力なCYP3A阻害剤（例えば.抗真菌剤及び抗生物質［ケトコナゾール.イトラコナゾール.ボリコナゾール.ポサコナゾール.クラリスロマイシン.テリスロマイシン］を7日以内に投与する短期使用では.阻害剤の使用中は本剤の投与を中断することを検討すること。 長期投与が必要な強力な CYP3A 阻害剤との併用は避けること。 中間作用型CYP3A阻害剤を使用しなければならない場合.阻害剤が効いている間は本剤の用量を140mgに減らす。強力または中間作用型CYP3A4阻害剤と併用する場合は.毒性の兆候をより詳細に観察する必要がある（［用法］を参照）。 マイルドインヒビターと併用する場合は.用量調節の必要はありません。
本剤投与中は.中間型CYP3A阻害剤の成分を含むグレープフルーツ及びセビルオレンジの摂取を避けること（【用法・用量】及び【薬物動態】を参照）。
CYP3Aインデューサー本剤と強力なCYP3A誘導剤であるリファンピシンを併用した場合.イブルチニブのCmax及びAUC値はそれぞれ約13倍及び10倍に減少しました。
強力なCYP3A誘導剤（例：カルバマゼピン.リファンピシン.フェニトイン.オニホマイシン）との併用は避けてください。 CYP3A誘導の弱い代替薬の使用を検討する（[薬物動態]を参照）。
イブルチニブにより血漿中濃度が変化する可能性のある薬剤。
消化管における相互作用の可能性を最小限にするため.治療域の狭いP-gpまたはBCRP基質（例：ジゴキシンまたはメトトレキサート）は.本剤投与の前後少なくとも6時間は使用しないでください。 イブルチニブはまた.全身的にBCRPを阻害し.ラズールバスタチンなどの代謝された薬剤のBCRPを介した肝流出への曝露を増加させる可能性があります。
【薬物過剰摂取】。
イブルチニブの過量投与に関する特別な経験はない。健康な被験者1名が本剤1680mgの投与後に可逆的なグレード4の肝酵素上昇（AST及びALT）を呈した。 本剤の推奨用量を超えて服用した患者には.注意深く観察し.適切な支持療法を行う。
【臨床試験】
スリーブセルリンパ腫。
トライアル PCYC-1104-CA
本剤の安全性および有効性は.少なくとも1回の前治療を受けたMCL患者さん111名を対象とした多施設共同オープン単群試験（PCYC-1104-CA）において評価されました。 年齢中央値は68歳（範囲：40-84歳）.77％が男性.92％が白人であった。 ベースライン時のECOG fitness status scoreは89％が0または1であり.診断からの期間中央値は42ヶ月.前治療回数中央値は3回（範囲：1～5回）.そのうち11％が幹細胞移植の前治療を受けていました。 ベースライン時には.39％の患者さんが5cm以上の腫瘍を1つ以上.49％の患者さんが骨髄浸潤を.54％の患者さんが節外浸潤を有していました。
患者さんには.病勢進行または忍容性のない毒性が発現するまで.本剤560mgを1日1回経口投与しました。 腫瘍の寛解は.非ホジキンリンパ腫（NHL）の改訂版国際ワーキンググループ（IWG）基準に従って評価されました。 本試験の主要評価項目は.治験責任医師により評価された全再発率（ORR）でした。 本製品投与後の寛解を表 12 に示す。
表12：治験担当医師が評価したMCL患者における全再発率（ORR）と寛解期間（DOR）
| Total (N=111) |
width=”308″>N=111 (N=111)
。
。
画像検査は独立審査委員会（IRC）が独自に読み取り.解釈した。IRCの審査では.ORRが69％であることが示された。
寛解までの期間の中央値は1.9ヶ月でした。
リンパ球減少症
。
MCL試験では.33％の患者において.本剤投与開始後にリンパ球数の一時的な増加（ベースラインから50％以上増加し.絶対リンパ球数5000/mcLを上回った）が認められました。 患者は治療開始後数週間はリンパ球減少のみを経験し.退縮までの時間の中央値は8週間であった。
トライアルMCL-3001。
MCL-3001試験は.少なくとも1回の前治療を受けたMCL患者さんを対象に.280名の被験者を登録し.本製品の安全性と有効性を評価した無作為化第III相公開多施設共同臨床試験です。 被験者は.560mgを1日1回21日間経口投与する群と.Temsirolimus 175mgを第1サイクルの第1日.第8日.第15日に静脈内投与し.その後.各21日サイクルの第1日.第8日.第15日に75mg静脈内投与する群に1：1の割合で無作為に割り付けられました。 両群とも.病勢進行または忍容性のない毒性が発現するまで治療を継続した。 年齢中央値は68歳（範囲：34-88）.うち74％が男性.87％が白人であった。 診断からの期間中央値は43ヶ月.先行治療回数中央値は2回（範囲：1～9回）で.その内訳は大量化学療法先行51％.ボルテゾミブ先行18％.レナリドミド先行5％.幹細胞移植先行24％となっています。 ベースライン時.53％の被験者が大きな腫瘍（5cm以上）を呈し.21％が簡易MIPIスコアで高リスク.60％がリンパ節外病変.54％が骨髄浸潤を有していました。
無増悪生存期間（PFS）は.非ホジキンリンパ腫（NHL）の改訂版国際ワーキンググループ（IWG）基準に従って.IRCが評価しました。 MCL3001試験の有効性の結果を表13に.PFSのKaplan-Meier曲線を図1に示す。
| Table13： 再発・難治性MCL被験者の有効性成績（試験 strong>MCL3001） | |||
| エンドポイント | この商品は。 N = 139 |
Temsirolimus N = 141 |
|
| 無増悪生存期間a | |||
| 無増悪生存期間中央値（95％信頼区間）（単位：ヶ月） | 14.6（10.4.NE） | 6.2 (4.2, 7.9) | |
| HR = 0.43 [95% CI:0.32, 0.58] | |||
| 71.9 | 40.4 | ||
| p-value | p <0.0001 | ||
| a IRC 評価; | |||
。
本製品を投与された被験者のうち.リンパ腫の症状が臨床的に有意に悪化したのはTemsirolimusと比較してごく一部であり（27% vs 52%）.本製品はTemsirolimusと比較して症状の悪化が遅かった（HR 0.27, p<0.0001）。
| Figure1: 試験における無増悪生存期間
MCL-3001: 試験における無増悪生存期間 1 Kaplan-Meier曲線（ITTの集団） |
。
慢性リンパ性白血病 (CLL)/ 小リンパ球性白血病 (SLL)
CLL/SLL患者さんの治療において.1つの非対照試験と3つの無作為化比較試験により.本製品の安全性と有効性が確認されています。
裁判PCYC-1102-CA」。
治療中のCLL患者さん48名を対象に.オープンな多施設共同試験が実施されました。 患者の年齢中央値は67歳（範囲：37-82歳）.そのうち71％が男性.94％が白人であった。 全患者のベースラインのECOGフィジカルステータススコアは0または1であり.診断からの期間中央値は80ヶ月.前治療回数中央値は4（範囲：1-12）であった。 ベースライン時.46％の患者さんが少なくとも1つの5cm以上の腫瘍を有していました。
本剤420mgを1日1回.病勢進行または忍容性のない毒性が発現するまで経口投与することとした。 独立審査委員会は.改訂IWG CLL基準に従ってORRとDORを評価しました。58.3%（95%CI: 43.2%, 72.4%）のORRが得られ.いずれも部分寛解でした。 完全寛解に至った患者はいなかった。DORの範囲は5.6-24.2+月であった。 DORの中央値は未達成となった。
裁判 PCYC-1112-CA のこと。
オバルブミヌマブコントロールの治療を受けているCLLまたはSLL患者を対象とした無作為化.多施設共同.オープン第III相試験です。 患者さん（n=391）を1対1の割合で2群に無作為に割り付け.一方には本剤を1日420mgで病勢進行または毒性不耐性まで投与し.もう一方にはOfamustabを初期用量300mg.投与1週間後に週用量2000mgを合計7用量.その後は4週間ごとに4用量投与しました。 オファムスタブ群の患者さんには.病勢進行後に本製品を投与するようクロスオーバーさせました。 患者の年齢中央値は67歳（範囲：30〜88歳）.うち68％が男性で.90％が白人であった。 すべての患者さんのベースラインのECOGフィジカルステータススコアは0または1でした。 診断からの期間中央値は91ヶ月.過去の治療回数中央値は2回（範囲：1〜13回）でした。 ベースライン時.58％の患者は少なくとも1つの腫瘍が5cm以上であり.32％の患者は17p欠失を有していた。
PCYC-1112-CA試験の有効性の結果を表14に.IWCLL基準に基づき独立審査委員会（IRC）が評価したPFSとOSのカプランマイヤー曲線をそれぞれ図2.図3に示す。
表14：PCYC-1112-CA試験の有効性結果
| この製品群 | Ofamuximab グループ。 N = 196 |
|
| Progression-free survivalperiodb | ||
| イベント数(%) | 35（17.9） | 111（56.6） |
| 病態の進行 | 26インチ | 93 |
| 死亡者数 | 9 | 18 |
| 中央値（95%信頼区間）.月 | 満たしていない | 8.1 (7.2, 8.3) |
| リスク比（95％信頼区間） | 0.22 (0.15, 0.32) | |
| TotalSurvivalDurationa | ||
| 死亡者数(%) | 16（8.2） | 33（16.8） |
| リスク比（95％信頼区間） | 0.43 (0.24, 0.79) | |
| 全体の緩和率 b | 42.6% | 4.1% |
。
aどちらのグループもOSの中央値に達しなかった。
b IRCによって評価される。 すべての患者さんが部分寛解を達成しましたが.完全寛解に至った患者さんはまだいません。
。
図2:試験における無増悪生存期間 PCYC-1112-CA 無増悪生存期間試験における無増悪生存期間。 strong>期間 (ITTpopulation) of Kaplan-MeierPopulationTopulation TopulationPOPE カーブ
| 月 |
| Ofamuximab |
| イブルチニブカプセル |
| イブルチニブカプセル オファムスタブ |
| リスクセットに含まれる人数 |
。
図3：試験 PCYC-1112-CA (ITT) における全生存率。 strong>population)Kaplan-Meierカーブ。
| 月 |
| イブルチニブカプセル オファムスタブ |
| リスクセットに含まれる人数 |
| Ofamuximab |
| イブルチニブカプセル |
。
治験 PCYC-1112-CA17p 欠損症例 CLL/SLL >
PCYC-1112-CA試験には.17p欠失を有するCLL/SLL患者127名が登録されました。 患者の年齢中央値は67歳（範囲：30〜84歳）.うち62％が男性.88％が白人であった。 すべての患者のベースラインの ECOG physical status score は 0 または 1 であった。 PFS と ORR は IRC で評価した。 17p 欠損を有する CLL/SLL 患者の転帰を表 15 に示す。
テーブル15: トライアル PCYC-1112-CA17p の場合。 strong>CLL/SLL患者における有効性の結果SLL患者における有効性の結果。
| エンドポイント | この製品群 | Ofamuximab グループ。 N = 64 |
| Progression-free survival period | ||
| イベント数(%) | 16（25.4） | 38（59.4） |
| 病態の進行 | 12 | 31 |
| 死者数 | 4 | 7 |
| 中央値（95％信頼区間）.月数 | 満たしていない | 5.8 (5.3, 7.9) |
| リスク比（95％信頼区間） | 0.25 (0.14, 0.45) | |
| 全体の緩和率 a | 47.6% | 4.7% |
。
a IRCによって評価される。 すべての患者さんが部分寛解を達成しましたが.完全寛解に至った患者さんはまだいません。
トライアル CLL-3001。
治療歴のあるCLL/SLL患者を対象に.本剤とベンダムスチンおよびリツキシマブ（BR）の併用投与とプラセボとBRの併用投与の無作為化.多施設共同.二重盲検第3相試験が行われました。 患者さん（n = 578）を1対1の割合で.本製品（1日420 mg）またはプラセボとBRの併用を.病勢進行または許容できない毒性が発現するまで無作為に投与しました。 全例に最大6サイクル（各28日間）のBR投与が行われました。 ベンダムスチンとして70mg/m2を第1サイクルでは2日目と3日目に.第2サイクルから第6サイクルでは1日目と2日目に30分かけて点滴静注した。 Rituximabは.第1サイクルの1日目に375mg/m2.第2サイクルから第6サイクルの1日目に500mg/m2の用量で投与されました。
年齢中央値は64歳（範囲：31〜86歳）.66％が男性.91％が白人であった。 全患者のベースラインのECOGフィジカルステータススコアは0または1であり.診断からの期間中央値は5.9年.治療前の治療回数中央値は2回（範囲：1～11回）であった。 ベースライン時.56％の患者は少なくとも1つの腫瘍が5cmであり.26％は11q欠失を有していた。
CLL-3001試験の有効性の結果を表16に.PFSのkaplan meier curveを図4に示す。
表16：試験結果 CLL-3001。
| エンドポイント | 本製品+BRグループ。 N=289 |
Placebo+BRGroupPlacebo+BR+BR+BR+BR N=289 |
| Progression-free survivala | ||
| イベント数(%) | 56（19.4） | 183 (63.3) |
| 中央値（95％CI） | 未達成 | 13.3 (11.3, 13.9) |
| HR（95％信頼区間） | 0.20 (0.15, 0.28) | |
| 全体の緩和率a | 82.7% | 67.8% |
。
a IRCによる評価では.ベンゼドリン＋BR群24名（8.3%）.プラセボ＋BR群6名（2.1%）で完全寛解が達成されました。
BR = bendamustine vs rituximab.CI = confidence interval.HR = hazard ratio。
図4：試験における無増悪生存期間 CLL-3001 (ITT)
strong>population)Kaplan-Meierカーブ。
リンパ球減少症。
CLL試験では.本剤投与患者の66％がリンパ球数の増加（ベースラインから50％以上.絶対リンパ球数5,000/mcL以上）を経験しました。 治療開始後1ヶ月以内に発生したのはリンパ球増加のみで.消失までの期間の中央値は14週間（範囲：0.1～104週間）であった。 本剤を化学療法と併用した場合.本剤とベンダムスチン及びリツキシマブ併用時のリンパ球増加の発生率は.プラセボとベンダムスチン及びリツキシマブ併用時のそれぞれ7％及び6％であった。
アジア・パシフィック臨床試験PCI-32765CLL3002。
治療歴のあるCLLまたはSLL患者を対象に.本製品とリツキシマブを比較した無作為化.多施設共同.オープン型の第III相試験です。 患者（N = 160）を.本製品（420 mgを1日1回.病勢進行または忍容できない毒性が発現するまで）またはリツキシマブ（開始用量375 mg/m2 .投与1週間後に500 mg/m2 に用量調整.2週間ごとに3回投与.その後4週間ごとに4回投与）に2：1の割合でランダムに割り付けました。 (1回分を4回投与)。 リツキシマブ投与群の16名（30%）が.病勢進行後に本剤の投与に切り替わりました。 年齢中央値は66歳（範囲：21-87歳）.71％が男性.85％が中国人患者であった。 すべての患者はベースラインのECOGフィジカルステータススコアが0または1であり.合計151人のCLL患者と9人のSLL患者が試験に登録されました。 診断からの期間中央値は41ヶ月.過去の治療回数中央値は2回（範囲：1～14回）でした。 ベースライン時.43.8％の患者は少なくとも1つの腫瘍が5cm以上であり.22.5％の患者（36名.うち中国人患者26名）は17p欠失を有していた。
IWCLLの基準に従って無増悪生存期間（PFS）を評価した結果.死亡または増悪のリスクが約80％減少することが示されました。 クロスオーバー治療にもかかわらず.全生存期間（OS）解析では製品群の優位性が示されました（リスク比[HR]=0.45）。 本試験の有効性結果については.表 17 を参照されたい。
表17：PCI32765CLL3002における有効性の結果。
| エンドポイント | この商品は。 N = 106 |
リツキシマブ. N = 54 |
| Progression-free survival | ||
| イベント数(%) | 20（18.9） | 28 (51.9) |
| リスク比（95％信頼区間） | 0.197 (0.107, 0.364) | |
| 総合的な生存率 | ||
| 死亡者数(%) | 12（11.3） | 9（16.7） |
| HR（95％信頼区間） | 0.453 (0.183, 1.124) | |
| 全体的な緩和率 | 45.3% | 5.6% |
| 全体寛解率（リンパ球減少を伴う部分寛解を含む） | 56.6% | 5.6% |
。
PFSの結果.すべてのサブグループ解析（年齢.性別.スクリーニング時のRaiステージ.プリン治療抵抗性.17p欠失.ベースラインのECOGスコア.前治療ライン数.11q欠失を含む）で.全体集団解析と一致して.イブルチニブ投与群はリツキシマブ投与群と比べてPFSが延長しました。
【薬理学・毒性学】
薬理作用
イブルチニブは.低分子のBTK（ブルトン型チロシンキナーゼ）阻害剤です。 イブルチニブは.B細胞抗原受容体（BCR）およびサイトカイン受容体経路のシグナル伝達分子であるBTKの活性部位のシステイン残基に共有結合を形成し.B細胞表面受容体が活性化するシグナル伝達経路を介して.B細胞の遊走.化学走性.接着に必須な酵素活性を阻害します。 非臨床試験において.イブルチニブは.in vivoでの悪性B細胞の増殖と生存.in vitroでの細胞移動と基底膜への接着を阻害することが示されています。
再発B細胞リンパ腫患者において.イブルチニブ2.5mg/kg/日以上（平均体重70kg以上では175mg/日以上）の投与で.末梢血単球のBTK活性部位への結合率が24時間以内に90％以上であったこと。
健康な被験者に最大推奨用量の3倍（1680mg）を投与した場合.イブルチニブは臨床的に関連するQT延長を引き起こしませんでした。
毒性学的研究
イブルチニブによる発がん性試験は実施されていない。
遺伝毒性
イブルチニブのエームス試験.CHO細胞染色体異常試験及びマウス骨髄小核試験（2000mg/kgまでの用量）の結果は全て陰性であった。
生殖毒性
イブルチニブ（100mg/kg/日）を雄ラットの交尾前および交尾中の4週間.雌ラットの交尾前および交尾中の2週間経口投与し.雄では試験終了まで.雌では受胎7日目（GD7）まで投与したが.雄および雌には影響が見られなかった。 その結果.雄ラットおよび雌ラットに100 mg/kg（ヒトでは16 mg/kg相当）までの用量で生殖能力および生殖能力への影響は認められなかった。
胎児器官形成期の妊娠ラットにイブルチニブ（10.40及び80mg/kg/日）を経口投与したところ.心奇形及び大血管奇形を生じ.胚の吸収及び到着後の喪失を増加させることがわかった。 ラットにおけるイブルチニブ（80mg/kg/日）の曝露量は.マントル細胞リンパ腫（MCL）患者の560mg/日投与時の約14倍.慢性リンパ性白血病（CLL）/小リンパ性リンパ腫（SLL）患者またはワーフマクログロブリン血症（WM）の患者の420mg/日投与時の20倍であった。 イブルチニブ（40mg/kg/日以上）は.ラット胎仔の体重減少を引き起こした。 イブルチニブ（40mg/kg/日）のラットにおける曝露量は.MCL患者の560mg/日投与時の約6倍であった。 妊娠中のウサギにイブルチニブ（5，15，45 mg/kg/day）を胎児の器官形成期に経口投与した。 イブルチニブ（15mg/kg/日以上）はウサギの胎児に胸骨癒合を引き起こした。 イブルチニブ（45mg/kg/日）は.ウサギにおいて胚の吸収率及び着床後損失を増加させた。 ウサギにおけるイブルチニブ（15 mg/kg/日）の曝露量は.マントル細胞リンパ腫（MCL）患者における560 mg/日投与の生体内曝露量の約2倍.慢性リンパ性白血病（CLL）/小リンパ性リンパ腫（SLL）患者またはワルツェマクログロブリン血症（WM）患者における420 mg/日投与の生体内曝露量の約2.8倍に相当した。 ” 【ファーマコキネティクス】
吸収。
イブルチニブの経口吸収のTmaxの中央値は1-2時間である。 840mgまで投与量を増やすと曝露量は増加する。 定常状態のAUC（平均±標準偏差）は，560 mg投与群で953±705 ng・h/mL，420 mg投与群で680±517 ng・h/mLであり，経口吸収の絶対的バイオアベイラビリティは，空腹時（n=8）で2.9%（90% CI=2.1-3.9），空腹時で2.9%（90%CI=3.9）となっており，また投与量は，520 mgで5,000 ng・h／mL，420 mgで5,200 ng・h／mLであった。 3.9）で.供給された状態で吸収が倍増した。 イブルチニブの最高血中濃度（Cmax）は.一晩絶食後に投与した場合と比較して.食事とともに投与した場合は約2～4倍.AUC値は約2倍に増加しました。
ディストリビューション。
in vitroにおけるibrutinibのヒト血漿タンパク質への可逆的結合率は97.3％であり.50-1000 ng/mLの範囲では濃度依存性はなかった。 分布容積（Vd）は683 L.定常状態の見かけの分布容積（Vd,ss/F）は約10,000 Lであった。
メタボリズム。
イブルチニブの主な排泄経路は代謝です。 イブルチニブは.主にチトクロームP450 CYP3Aを介して様々な代謝物に代謝されますが.CYP2D6を介して代謝される割合はごくわずかです。 活性代謝物であるPCI-45227はジヒドロジオール化合物で.ibrutinibの約1/15の阻害活性を有する。 定常状態における主要代謝物であるPCI-45227と原薬の比率は.1～2.8である。
消去法。
静脈内クリアランスは絶食時で62 L/h.摂食時で76 L/h.経口クリアランスは絶食時で約2000 L/h.摂食時で約1000 L/hであり.高い初回通過効果を示すことがわかった。 イブルチニブの薬物半減期は4～6時間である。
イブルチニブは（主に代謝物の形で）主に糞便から排出されます。 健康な被験者に放射性同位元素を含む[14C]-ibutinibを単回経口投与した後.168時間以内に放射性量の約90％が排泄され.そのほとんど（80％）が糞便中に.10％未満が尿中に排泄されました。 糞便中のプロトタイプのイブルチニブは放射性同位元素排泄物の約1％を占め.尿中にはプロトタイプのイブルチニブは存在せず.残りは代謝物である。
年齢。
高齢の患者（67～81歳）では.イブルチニブの予想曝露量は14％高かった。 年齢による投与量の調節は必要ありません。