月経周期は.卵胞期と黄体期に分けられます。 月経の初日が月経周期の始まりで.次の月経が月経周期の終わりとなります。 月経が始まってから排卵までの期間が卵胞期で.卵胞が破裂して卵子が取り出され.黄体が形成されるので.排卵から次の月経までの期間を黄体期と呼びます。 エストロゲンが少ない月経初期には.エストロゲンの抑制が効かないため.視床下部と下垂体から多量の卵胞ポエチン（FSH）が分泌されます。 卵巣内の類洞卵胞（通常2～8mm）はFSHに刺激されて成長し.卵胞は次第に大きくなっていきます。 卵胞の成長に伴い.卵胞からのエストロゲン分泌量が増加し.排卵が起こる頃には直径15～20mm.エストロゲン濃度200～400pg/mlに達し.卵胞は卵胞期後期に急速に成長し.直径14mm以降は1日に平均2mmとなる。 血中エストラジオール濃度は卵胞期後期に急激に上昇します。 エストラジオール濃度の急激な上昇と高濃度のエストラジオールが視床下部と下垂体を刺激し.短時間に大量の黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）を放出し.排卵前ゴナドトロピンのピークを作り.一般に開始から終了まで24〜36時間続きますが.LHピークのパターン.すなわち持続時間.上昇率.ピーク時 の高さ.落下速度がそれぞれ異なり.大きく異なるため.LHのパターンから排卵のタイミングを予測することは困難です。 卵胞が大量のLHによって刺激され排卵機構が始まると.卵胞内の顆粒膜細胞による性ホルモンの合成・分泌パターンが急速に変化し.すなわちエストラジオール分泌優位からプロゲステロン分泌優位になり.血中エストラジオール濃度が急速に低下しプロゲステロンの上昇も緩慢になります。 このようにLHの刺激を受けて卵胞細胞が変化することを黄体形成といいます。 通常.排卵後1日目のエストロゲン値は40〜100pg/ml.プロゲステロン値は1.0ng/ml程度で.その後プロゲステロンは急速に上昇し.エストラジオールも上昇し始めるが.黄体はプロゲステロン分泌が主体である。 臨床的には.ゴナドトロピン放出ホルモン類似物質（トレプロスチンなど）を注射することにより下垂体を刺激してゴナドトロピンを放出させ.LH形成を誘導して排卵過程や卵胞黄体化を開始させることが可能です。 また.絨毛性ゴナドトロピン（HCG）を注射して.卵胞の黄体形成と排卵を誘発することも可能です。 洞房卵胞は毎月1つだけ成長し排卵しますが.卵巣には卵胞期.黄体期ともに複数の洞房卵胞が存在し.2mm以上の洞房卵胞は膣の超音波検査で確認することができます。 2.卵胞期の過排卵のデメリット 生理的に卵胞が成長する時期は卵胞期なので.歴史的には卵胞期の初期.つまり月経2～3日目から排卵促進剤で排卵を促してきました。 外来の排卵促進剤で血中FSH濃度を上昇させて.複数の卵胞の発育を誘導しているのです。 卵胞期に複数の卵胞が発育すると.エストラジオール濃度が急激に上昇し.視床下部と下垂体が刺激され.LHのピーク形成が誘導されます。 卵胞が十分に発育する前にLHのピークを迎えると.卵子が損傷し.卵胞が発育・成熟した後にLHのピークを迎えると.排卵につながることがあります。 体外受精-胚移植の効率を上げるために.排卵促進剤を用いて複数の卵胞の発育を促すことがよく行われますが.複数の卵胞は早発LHピークの形成や早期排卵を誘発し.卵子の損傷や採卵失敗につながるため.卵胞期の排卵促進ではいかに早発LHピークを効率よく抑制するかが常に最も重要な課題になっています。 1980年代の下垂体機能低下の登場から1990年代のGnRH拮抗薬（ストライカーなど）の登場まで.LHの早期ピークの発生を抑制することが目的でした。 LHのピークを防ぐために.体外受精の過排卵の技術は複雑で高価なものとなり.大量の薬剤を注射するようになったのです。 卵胞期過排卵のもう一つの避けられないリスクは.卵巣過剰刺激（OHSS）の発生である。 1980年代半ばから.下降調節型過排卵の技術が中国国内外で広く用いられるようになった現在.重症OHSSの発生率は1〜4％に達し.胸水.腹水.低蛋白血症.乏尿.腎不全.さらには脳塞栓.末梢血管塞栓.急性腎皮質壊死などの重症例があり.中国国内外でOHSSによる死亡症例も発生しています。 卵巣予備能の高い女性や多嚢胞性卵巣症候群の女性は.卵巣内の洞房卵胞の数が多く.排卵後に下降調節で20個以上の卵胞が成長できるため.OHSSのリスクが高くなります。 サイゼカップでLHピークを抑制するなど.下降調節で卵胞期過排卵を行わなかった場合でも.OHSSは発生しますが.下降調節過排卵に比べると発生率は低くなります。 3.黄体期過排卵の発生経緯 生殖年齢にある女性の卵巣には常に副卵胞が存在し.排卵後の黄体期に超音波で2〜8mmの小さな卵胞が確認できることが.黄体期過排卵の根拠とされています。 2009年.潜伏性卵巣不全の41歳女性の卵胞期排卵を行いました。 排卵期のプロゲステロンは19ng/mlと中間黄体期に相当するレベルに達していました。 卵巣内で卵胞の成長が見られたため排卵誘発剤を継続したところ卵胞の成長に成功.奇跡的に7個の貴重な卵子が得られ.体外で受精し2個の良質の胚が得られ冷凍保存されています。 冷凍保存していたのです。 2ヶ月後の自然周期で解凍し.双子の妊娠を移植し.2人の元気な赤ちゃんを満期出産しました。 このケースは私たちにインスピレーションを与えてくれました。高プロゲステロンの状態で得られた胚は発育する可能性があります。 このことから.黄体期排卵で得られた胚も発生する可能性があると推測され.黄体期排卵に興味を持つようになったのです。 高齢の女性や卵巣予備能の低い女性の中には.小さな卵胞で排卵する傾向があり.卵胞期の排卵はほとんどが単一卵胞の発育で.LHピークを抑制することが非常に難しいことから.当初は黄体期排卵を採用することを検討していました。 この種子を排卵によって成熟させることができれば.このような困難な患者さんにさらなる希望を与えることができるのです。 しかし.その後の臨床研究により.黄体期の卵胞はゴナドトロピン刺激に感受性が低く.卵胞の発育が遅れ.排卵に20日以上かかるため.外因性ゴナドトロピン（HMGなど）単独での黄体期排卵は困難であることが判明しています。 したがって.黄体期にゴナドトロピン単独で排卵を促進するメリットはないのです。 海外留学も失敗している。 黄体期排卵を成功させるためには.HMGに対する卵胞の感受性を高める工夫が必要です。 理論的な解析を続け.初めて黄体期排卵に成功した事例を繰り返し検証した結果.2012年初頭.卵胞期排卵にレトロゾールを使用した最初の事例に気づきました。 レトロゾールは.アロマターゼ阻害剤であり.卵胞顆粒膜細胞におけるアンドロゲンからエストロゲンへの変換を阻害し.顆粒膜細胞内のアンドロゲンが増加し.適量のアンドロゲンがFSH受容体の合成を促進し.排卵誘発剤に対する卵胞の感受性を増加させます。 おそらくレトロゾールは黄体期の排卵を調整する重要な役割を担っているのでしょう。 その後.卵胞期排卵がうまくいかなかった高齢女性の黄体期排卵にレトロゾールとHMGを併用したところ.卵巣が非常によく反応し.6個の良質な胚を得ることができました 凍結保存から2ヶ月後に2個の胚を自然周期で移植し.妊娠に成功しました。 この結果は理論的な解析と完全に一致し.さらにその後の症例では.黄体期にレトロゾールとHMGを併用した排卵が卵胞の反応性を大きく改善し.排卵までの平均日数は12日と.ゴナドトロピン製剤を用いた降順排卵に匹敵することが確認されています。 さらに観察すると.黄体期排卵で得られた胚の移植成功率は高く.卵胞期排卵を上回ることさえあるそうですが.そのメカニズムは何なのでしょうか？ 黄体期過排卵は卵胞期過排卵の欠点を克服している。その後の研究で.黄体期過排卵はLHのピークが自然に出ないことがわかり.卵胞期過排卵を悩ませていた問題がなくなったのだ このように黄体期過排卵は非常にシンプルになり.早期排卵を防ぐための薬も必要なく.モニタリングの頻度も大幅に減り.患者の来院頻度も少なくなるのです。 下垂体が抑制されることで.LHレベルが生理的なレベルに保たれ.高い卵質.良好な胚質.高い胚着床率を実現します。 さらに驚いたのは.黄体期の過排卵でOHSSが発生しなかったこと！20個以上の卵が得られた場合でも.腹部膨満感の症状がなかったのです。 黄体期過排卵のときにLHスパイクがないのはなぜですか？ 私たちの研究では.黄体そのものがLHのピークを抑え.OHSSの発症を予防する重要な因子であることがわかりました。 5.黄体期過排卵は体外受精-胚移植における従来の過排卵プロトコルである 私たちが黄体期過排卵を研究した本来の目的は.困難な患者さんの卵子生産の可能性を高めることでしたが.黄体期過排卵のさまざまな利点を考えると.この過排卵プロトコルがすべての患者さんに適していることは明らかで.簡単.便利.安全.安価.高効率な理想の過排卵プロトコルであることがわかります。 何十年にもわたって不妊治療界を悩ませてきた2つの大きな問題.早すぎるLHピークとOHSSは.排卵促進の歴史において最も重要な進歩の1つである黄体期過排卵の出現によって消滅したのです。 また.黄体期過排卵は.卵胞の発育と無月経のメカニズムに挑戦し.黄体の機能に新たな光を当て.生殖内分泌学の研究に重要な示唆を与えている。 6.黄体期過排卵の準備 黄体期過排卵を希望する患者は.計画外妊娠を防ぐために月経後の避妊が必要である。 黄体期過排卵時に予定外の妊娠をすると.従来の過排卵周期における胚移植後の妊娠で起こる後期卵巣過刺激と同じメカニズムで.過排卵＋内因性HCGによる卵巣刺激により.重度の卵巣過刺激症候群を引き起こすことがあります。 当院では.黄体期排卵期の計画外妊娠が数例あり.いずれも厳格な避妊を守らなかった結果.重度の乏精子症の患者さんや.院外からの移植が7例失敗した例などがあります。 黄体期過排卵が可能な患者さんは.基礎体温の測定や尿中LHの測定で排卵を確認することができます。 月経周期の長い患者さんは基礎体温を.透明な白斑を感じたら尿中LHを開始するとよいでしょう。 排卵前後に来院して超音波で卵巣内に2〜8mmの多嚢胞卵巣があれば黄体期過排卵を行うようにしましょう。 卵巣予備能の高い患者さんは.特に黄体期過排卵に適しており.胚1個あたりの着床率は42％です 排卵障害のある患者さんには.レトロゾールで卵胞の発育を促し.排卵後に黄体期過排卵を開始することができます。 初日はLHのピークが陽性で.比較的深いTラインに注目.2日目はLHのピークがやや弱まり.Tラインに注目.3日目はLHのピークが消えかけ.Tラインもほとんど見えなくなり.LHのピークが落ち着けば黄体期の排卵が始まるということです。 黄体期過排卵は卵胞期過排卵と併用することができます。つまり.卵胞期過排卵を先に行い.採卵後に排卵を継続することで卵子の獲得確率を高めることができるのです。 7.黄体期過排卵後の月経パターン 黄体期過排卵は通常.採卵後1週間程度で月経が起こります。 採卵前にプロゲステロンを使用していない場合.生理が早く来てしまうため.排卵前に黄体が退くことで初潮が起こります。 夜間注射の後.卵胞は黄体化し.第二陣の黄体を形成する必要があります。 最初の生理が起こったときは.第二陣の黄体はまだおさまっておらず.体内のプロゲステロンは高いレベルに維持されており.子宮内膜の成長が抑制されているので.生理は晴れないか.晴れても数日後にまた少量やってきます。 第二陣がおさまることで出血しますが.内分泌学的に見ると第二陣が完全におさまっていることがわかり 本当の意味での初潮（黄体が衰え.体内のエストロゲンとプロゲステロンが低下し.子宮内膜がはがれ落ちることを月経といいます）です。 凍結胚移植は.周期が正常であれば排卵モニタリングは.生理の12日目に開始する必要があり.第二出血後の次の月経周期で行われるべきである.月経周期が延長されている場合.期間の3日目に訪問.私の記事を参照してください：髪自然ですか – 冷凍胚移植のための子宮内膜準備。