「がんの王様」と呼ばれる病気をご存知でしょうか？
原発性肝がんは.肝臓の細胞から発生するがんです。 また.肝臓がんには.体の他の部位にできたがんが肝臓に転移する二次がんがあります。
原発性のがんは.陰湿で発見されにくく.再発や合併症を起こしやすい.つまり病気がなかなか進行しないことから.「キング・オブ・キャンサーズ」と呼ばれています。
中国は肝臓疾患大国であるが.劣悪な医療環境と不十分な予防・管理機構.さらに環境汚染や食品の質によって肝臓がん大国となった。 統計によると.全世界で毎年約80万人の新規患者が発生しており.驚くべきことに.その約半数がわが国で発生しているのです。
肝臓がんの根治療法は外科的切除が一般的ですが.近年の標的治療や免疫療法などの薬物療法の進歩により.肝臓がんの総合治療に新しい光が当てられ.外科的治療が中心だった肝臓がんが.集学的・統合的治療モデルへと変わってきています。
実は.腫瘍のステージによって.使用する治療法が異なります。 早期肝臓がんでは.切除やラジオ波焼灼療法などの根治的治療が現在も主流ですが.中・後期肝臓がんでは.患者の生存期間を延ばすために全身療法と併用した局所治療が行われています。 では.2019年の腫瘍ステージ別の肝がん治療の新たな進歩はどのようなものでしょうか。
早期肝臓がん：切除.焼灼.放射線治療.どれがいい？
がんとの闘いでは「早期発見.早期診断.早期治療」が最も重要であることは周知のとおりですが.肝臓がんも例外ではありません。 早期肝臓がんは.腫瘍を完全にコントロールし.除菌という目標を達成することで.患者さんの長期生存を目指すものです。
早期肝癌の根治療法としては.外科的切除と局所焼灼療法が依然として主流ですが.腹腔鏡下肝切除術の進歩・成熟により.より多くの早期肝癌患者が低侵襲な腹腔鏡下切除術で治癒できるようになってきています。 腹腔鏡下肝切除術は.腫瘍をうまく切除でき.低侵襲であるという利点があるため.早期の肝臓がんに対する治療の第一選択となりえます。
「二つの花が咲いた」と言われ.20年以上にわたる臨床応用と技術開発を経て.この1年でようやくラジオ波焼灼療法に代表される局所焼灼療法が肯定されるようになったのです。 ラジオ波焼灼療法は.肝臓病変部にラジオ波電極針を挿入し.ラジオ波エネルギーにより病変部の局所組織に高温を発生させ.最終的に病変組織を凝固・不活性化させる方法です。
2019年の米国臨床腫瘍学会（ASCO,American Society of Clinical Oncology）総会で.日本は全国多施設共同臨床研究-小型肝細胞がん（不顕性肝細胞がんとも呼ばれる.あるいは 早期肝細胞癌（腫瘍の数≦3；最大径≦3cmと定義される）である。
本研究では.小型の肝細胞癌患者600人を無作為に1:1にグループ分けし.全国の多施設で外科的切除またはラジオ波焼灼療法を行い.308人が治療を完了しました。 手術合併症の発生率と手術関連死亡率に有意差はなく.手術期間と入院期間は高周波治療群でより短かった。
韓国の学者によって発表された最近のデータによると.初めて治療を受けた小型肝細胞癌患者467人の切除後の5年生存率は83.7%.10年生存率は74.2%であった。
JAMAオンコロジーに報告された.中国の東部肝胆膵外科病院における無作為化比較試験研究の結果では.ミラノ基準（単発腫瘍直径≦5cm.多発腫瘍3個未満.最大直径≦3cm）を満たす再発肝細胞癌に対して.再肝切除術とラジオ波焼灼術を受けた患者で1.3.5年後の全生存率に統計的な差がなく.手術群では 手術群（n=107）では85%.52.4%.36.2%.ラジオ波焼灼群（n=110）では74.2%.41.7%.30.2%であった。
これらの質の高い知見は.小型肝細胞癌の治療における局所アブレーションの有効性と地位.および外科的切除に対する低侵襲性と安全性を再確認するものである。
また.早期肝細胞癌の治療として.近年.定位放射線治療（SBRT）が注目されています。 ラジオ波焼灼術に近い効果があると報告されているが.厳密にデザインされた無作為化比較試験による実証はまだなされていない。 しかし.現在の臨床現場では.外科的切除やラジオ波焼灼療法が適応とならない小さな肝細胞癌の患者さんに対して.放射線治療が有効な代替治療選択肢となる可能性があります。
中・進行期の肝細胞癌
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化学療法＋標的薬で効果抜群
現在のエビデンスは.中・後期肝がんに対して.全生存期間を延長する目的で.局所治療と全身治療を併用するモデルを支持しています。
肝動脈塞栓療法（TACE）は.手術不能な中・進行肝細胞癌に対する最も一般的な局所治療の一つです。
日本の工藤学者が行った無作為化比較試験の結果.血管浸潤や遠隔転移を生じていない肝細胞がんにおいて.TACEと抗がん剤ソラフェニブの併用は.TACEのみの治療と比較して患者の無増悪生存期間（PFS.無作為化から初発までの期間を指す）を延長することが判明しました。 進行または死：25.2ヶ月：13.5ヶ月.P=0.006). ただし.本試験では両群間の全生存期間（Overall Survival, OS）の比較は行っておらず.OSに対する併用療法の効果はまだ確認されていない。
また.2019年にJAMA Oncologyに掲載された孫逸仙大学がん対策センターによる第III相臨床試験では.中～進行肝細胞がんに対する肝動脈注入化学療法（HAIC）の使用が検討されました。 その結果.FOLFOXレジメンにソラフェニブを併用したHAIC療法は.ソラフェニブ単剤療法と比較して.患者生存期間を有意に延長しました（13.37カ月：7.13カ月.P <0.001）。 さらに.併用群では16名の患者さんに根治的な外科的切除を行い.そのうちの3名の患者さんは腫瘍が完全に壊死しました。 この併用療法は.腫瘍の制御と転移性切除の点で有望な結果を示しました。
東部肝胆膵外科病院のCheng Shuqun教授の研究チームは.門脈主幹または左右の分枝に浸潤した肝細胞がん患者に対して.術前新アジュバント放射線治療後に20%の患者で部分奏効（PR）に達し.1年生存率は75.2%.2年生存率は27.4%だったことを示しました。 直接手術による切除を受けた患者の1年生存率は43.1％.2年生存率は9.4％であった（P=0.001）．
近年.肝がん治療において標的薬がブレークスルーを果たし.ソラフェニブはもはや一本調子ではなくなっています。 一方.ソラフェニブ進行後の二次治療としてレゴラフェニブで良好な結果が得られ.他方.切除不能な肝細胞癌（uHCC）の治療においてレンバチニブとソラフェニブを比較する第III相臨床試験REFECT試験で.レンバチニブの有効性が確立しました。 REFLECT試験は.肝細胞癌の第一選択薬としてのレンバチニブの位置を確認し.肝細胞癌に対してソラフェニブに次ぐ第二選択薬となったことです。 それ以来.患者さんの選択肢は増えました。
ドナフィニブも中国独自の抗腫瘍薬で.経口マルチ標的プロテインキナーゼ阻害剤クラスの低分子抗腫瘍薬で.進行肝細胞癌のファーストライン治療で全生存期間を延長する効果もある（中国で最も多くの肝細胞癌の患者さんが参加した臨床試験ZGDH3試験から.データは未発表）。 ドナフィニブは.ソラフェニブ.レンバチニブに続く肝臓がんの3番目のファーストライン標的薬になると期待されています。
免疫療法は免疫併用療法の時代へ
免疫療法では.2018年の肝がん免疫療法臨床試験CheckMate040およびKEYNOTE224でナブマブ（Nivolumab）とペムブロリズマブ（Pembrolizumab）が肝がんに対する二次治療として確立したことを受け.さらにナブマブとペムブロリズマブのソラフェニブと比較する第3相試験を実施したところ 良好な結果は得られなかったが.客観的奏効率（腫瘍の大きさの変化.血液検査の変化などの客観的指標に基づく）および完全寛解率は.ソラフェニブよりも免疫療法の方が優れており.ナブマブの生存期間中央値は16.4ヶ月と高い値を示している。
免疫療法（ICI）の分野でも.他のツールとの併用で素晴らしい成果を上げています。
切除不能な肝細胞がん患者を対象としたレンバチニブとパブリズマブの併用療法の第Ib相試験（KEYNOTE 524）の速報値では.mRECIST基準で全生存期間中央値20.4カ月.無増悪生存期間中央値9.7カ月.客観的奏効率44.8％となり.良好な有効性が認められました。 この併用療法は.良好な有効性と忍容性を示しました。
2019年11月下旬にシンガポールで開催された欧州腫瘍学会アジア年次総会（ESMO ASIA）で発表されたIMbrave150試験は.切除不能な肝細胞がん患者501人を対象に.アテゾリズマブとベバシズマブの併用療法.またはソラフェニブの単剤療法に無作為に割り付けたものです。 の処理を行います。 その結果.全生存期間中央値はソラフェニブ群で13.2カ月.併用群で未達成（P = 0.0006）.無増悪生存期間はソラフェニブ群で4.3カ月.併用群で6.8カ月（P<0.0001） となりました。 いずれも有意差に達した。 客観的寛解率（ORR.腫瘍量があらかじめ指定した値まで減少し.最低限必要な時間を維持できた患者の割合）では.ソラフェニブ群13％.併用群33％（P<0.0001, mRECIST基準）.同様に有意な効果がみられました。
この心強い結果は.肝臓がんの新たな標準治療となることを約束するとともに.免疫療法との併用により.中・進行性肝臓がんがもはや不治の病ではなくなる時代の到来を告げています。
おわりに
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2019年.肝がん治療の進歩から見えてくるもの：
- 早期肝がんの治療は低侵襲化の傾向にあり.早期の患者さんであれば.より少ない侵襲コストで同じ根治性を実現することが可能です。
- 中後期肝がんでは.併用療法がトレンドとなり.局所治療と全身治療の併用が必然的な選択となりました。
- 進行肝癌の第一選択薬としての標的薬は.肝癌の薬物療法の基礎となる。 免疫チェックポイント阻害剤の登場は.肝癌の薬物療法の選択肢を大きく広げ.腫瘍治療の分野に革命を起こし.肝癌の全身治療は単剤療法から薬剤併用療法の時代へと突入している。
しかし.近年.肝臓がん治療薬や治療法が大きく進歩したにもかかわらず.肝臓がん治療の全体的な治療成績はまだ満足できるものではなく.肝臓がん治療の成績向上にはまだまだ長い道のりが必要です。 腫瘍の総合的治療において.肝臓がん治療の主役である外科医は.時代を見据えながら手術の腕を磨き.肝臓がんのさまざまな手段を熟知し.腫瘍の総合治療を重視し.薬剤などの治療の合理化を図ることで.肝臓がん患者のために治療成績を上げ.生存率の延長を図る必要があるのです。 同時に.肝炎ウイルス感染者.肝硬変患者.アルコール依存症患者.喫煙者.肥満の人などは.日常生活でより注意する必要があり.基礎疾患の治療.禁煙・禁酒.健康体重の維持.アフラトキシンを含む食品を食べないことなどで肝臓がんのリスクを低減することができます。