2008年以降.ラミブジンやテルビブジン投与後の耐性変異.アデホビルへの切り替えやアデホビルの追加投与後の耐性.両薬剤使用後のウイルスのリバウンド.両薬剤の変異部位のシークエンスなど.多剤耐性を示す患者さんを多く見てきました。 エンテカビル1mg（2錠）とアデホビル10mg（1錠）を併用した患者でも.ウイルスのコントロールはできず.病状は悪化の一途をたどった。 ヌクレオシド薬に対する多剤耐性はB型肝炎治療の課題である。 ヌクレオシド系薬剤に対する多剤耐性は.次のような結果を引き起こす：1.肝炎の発症.さらには重症肝炎や肝不全の発症。 2.短期間で肝硬変を発症する。 3.一部の特異的変異株はウイルス表面抗原とC抗原の変異を伴う。 2008年に海外の学者が基礎研究により肝細胞癌の誘発を確認し.その後の臨床研究でも確認されている。 また.臨床においても.一部の特異的なウイルス変異体や.表面抗原/表面抗体/E抗原の発現に異常のある患者に肝細胞癌の発生率が高いことが判明している。 4.薬剤耐性変異株のcccDNAは肝臓に長期間保存される。 基礎研究の結果.薬剤耐性変異株のcccDNAは5年以上保存されることが示唆されている。 私の場合.6年前に耐性変異が発生し.ヌクレオシド製剤を中止した。 つまり.耐性株を取り除くには10年以上かかるということだ。 2013年.海外の専門家はエンテカビルとテノホビルの併用が多剤耐性治療に有効である可能性を示唆した。 2013年4月.私たちは腎移植患者の多剤併用耐性に対してエンテカビル＋テノホビルの治療を行った。 エンテカビル＋テノホビルの併用で2カ月間ウイルスを制御した。 しかし.それがどの程度の期間維持されるかは未知数である。 ヌクレオシド耐性変異体は国内で非常に多く見られるようになっている。 その原因はおおよそ.1.耐性遺伝子障壁の低い薬剤を初期薬として使用している.2.断続的な投薬と恣意的な中止.3.投薬量の不足と減量.4.ヌクレオシド系薬剤の耐性スペクトルを理解せず.恣意的な投薬の変更.5.偽造薬の出回り.などである。 2008年からは.核酸医薬をインターフェロンに置き換え.投薬中止の目的を達するようにしている。 患者は主に若年者で.肝硬変やその他の禁忌のない多剤耐性患者であった。 ヌクレオシド系薬剤を中止した後.再発した患者もいたため.インターフェロンで数回治療し.DNAが検出されなくなり.E抗原が変換され.表面抗原が減少し.薬剤中止後も持続的な奏効が得られるようになりました。 ヌクレオシド薬のインターフェロン置換には.使用するインターフェロンの種類の選択.用量調整.モニタリング対策.補助薬の選択など.特定の管理プロトコールがある。 適切に管理されなければ.病状が悪化する危険性が高い。 2013年には.一部の医師が治療プロトコールを理解せず.慌ててヌクレオシド系薬剤をインターフェロンに置き換えた結果.一部の患者で病状が悪化した。 したがって.この治療法は慎重に適用する必要がある。 ヌクレオシドのインターフェロンへの置き換えは.多剤耐性治療に対する新たな治療選択肢を提供し.患者にとって福音となることを期待している。