アトピー性皮膚炎（AD）は.遺伝性アトピー性湿疹およびアトピー性皮膚炎としても知られており.一般的な慢性.再発性.そう痒性.炎症性の皮膚疾患で.しばしば乳幼児期に発症し.一部の患者は成人期まで継続することが知られています。 ADの子どもの約35％～60％は.成長すると同時に喘息.アレルギー性鼻炎.アレルギー性結膜炎などのアトピー性疾患を発症するといわれています。 しかし.ADの治療.特にそう痒症のコントロールと再発の抑制は.臨床上困難な問題が多い。 済南児童病院皮膚科・石傳奎 済南児童病院皮膚科・周愛燕
1 ADの悪化の引き金となる要因
アトピーの遺伝的背景を持つ患者は.免疫グロブリンE（IgE）を大量に産生する傾向があり.外部環境における様々な刺激性のアレルギー因子に対して皮膚の感受性が高まる。
(1) 刺激物：風.乾燥状態.発汗.過度の洗濯.粗い衣類.毛織物などは.AD患者の皮膚刺激反応を引き起こす可能性があります。
(2）アレルゲン：摂取および吸入アレルゲンは.ADの皮膚病変を悪化させる。 一般的な摂取アレルゲンは.卵.ピーナッツ.牛乳.エンドウ.小麦および魚.一般的な吸入アレルゲンはダニ.動物のふけ.花粉および真菌の芽胞などである。
(3）微生物：黄色ブドウ球菌のコロニー形成や感染は.ADの増悪の主な誘因の一つである。 黄色ブドウ球菌エンテロトキシンB（SEB）は.超抗原的にT細胞の炎症反応を活性化して増幅する。ウイルス感染.特にヘルペスウイルス感染は.しばしば重度のカポジ水痘様発疹を誘発する。
(4）ストレス：仕事上のストレスや精神的な緊張は.おそらく脳が皮膚反応性の上昇に寄与する様々なバイオペプチドを産生する引き金となり.ADの悪化に寄与する可能性があります。
(5) 気候：冬や乾燥した気候は.AD病変の悪化に寄与する可能性があります。
2 ADの治療法
ADの治療の原則は.皮膚の保湿レベルの維持.皮膚バリアの回復.そう痒症や感染症のコントロール.抗炎症剤の適切な使用.様々な悪化要因の特定と軽減.再発の抑制などです。
2.1 基本的な処理
原因や誘因の発見と除去.患者さんやご家族への教育が薬物療法の基本です。
(1) 過度の疲労.精神的ストレス.不安感を避ける。
(2) 食事のコントロールに注意する 魚介類.牛乳.卵にアレルギーのある方は.これらの食品を避ける必要があります。 授乳中のお母さんは.食事管理にも気を配る必要があります。
(3)肌を清潔に保つこと ぬるま湯で洗い.過度の摩擦を避け.アルカリ性の石鹸やシャワージェルを控えめに使用すること。
(4) 環境を清潔に保つ 毎日掃除機をかけて.ダニや花粉を除去し.清潔に保つ。 ウールの繊維による刺激を避ける。 有機溶剤.洗剤.塗料などの化学物質との接触は避けてください。
2.2 外用薬
(1) 保湿性エモリエント剤：保湿性エモリエント剤は.皮膚の水分量を著しく増加させ.角質形成細胞への保湿効果を持ち.皮膚の乾燥を改善するとともに.皮膚のバリア機能の修復を促進し.かゆみを軽減し.ADの補助治療の主要な手段となる。10%親水性尿素クリームは良好な保湿性を持ち.尿素含有保湿クリームは皮膚のバリア機能を改善して外部刺激に敏感になりにくくすることができる。 セラミドは皮膚に存在する天然の保湿因子で.保湿性に優れ.安全性も高いため.セラミド配合の保湿用エモリエントは.難治性ADの小児の治療において有効な補助剤となるのです。 その他.2％のピロリドン酸ナトリウム（PCA）.5％の乳酸.アセチルヒアルロン酸（AHA）などは.いずれも優れた保湿剤である。 一般に.冬場は油中水型クリーム.夏場は水中油型乳液を使用する。 尿素を含む製剤は皮膚の保湿を高め.ポリエタノールモノデシルエーテルを含む製剤はかゆみを止め.サリチル酸を含む製剤は慢性過角化病巣に使用することができる。
(2) 局所用副腎皮質ホルモン剤：局所用副腎皮質ホルモン剤は.急性期のADのコントロールに用いられる主要な外用剤であることに変わりはありません。 ステロイド外用剤の副作用を軽減するために.0.1％モメタゾンフロエートクリーム.0.05％フルチカゾンプロピオン酸クリーム.0.25％メチルプレドニゾロン酢酸塩.プレドニゾロンなど有効性とリスクの高いステロイド外用剤を選択し.部位により強さの異なるステロイド外用剤の選択.顔.外陰部.ラブ間部への強いホルモンの使用.子供への強いホルモンの使用は避けることが可能です。 継続的な投薬期間をコントロールし.治療中の皮膚病変の変化に応じて外用ステロイドの強度と用量を合理的に調整し.維持治療中は間欠療法と回転療法を用いて.ステロイドの急速な耐性とリバウンドを避ける。複合薬物を推奨し.外用ステロイド治療中は.外用保湿剤.カルシウムホスファターゼ阻害剤.抗感染症薬などを組み合わせればよい ホルモン投与量を減らし.病気のコントロール期間を短縮し.再発を抑制する。
(3) カルシウム調節性ホスファターゼ阻害剤：マクロライド系非ホルモン外用抗炎症剤である0.03％および0.1％タクロリムス軟膏（タクロリムス.FK506）.1％ピメクロリムスクリーム（ピメクロリムス.SDZ.ASM981）が主なもの。 これらの薬剤は.シグナル伝達の重要な分子であるカルシウム制御ホスファターゼの活性を阻害することにより.IL-2.IL-3.IL-4.GM-CSF.TNF-？などの様々なT細胞活性化関連サイトカインを含むNFAT（活性化T細胞核因子）依存性の遺伝子転写を阻害して抗炎症作用を発揮する。 などがあり.抗炎症作用を発揮する。 0.1％タクロリムスの抗炎症作用は中作用型グルココルチコイド外用剤と同等であり.1％ピメクロリムスの抗炎症作用はやや弱いとの研究報告がある。 タクロリムス軟膏は中等度から重度のADに.ピメクロリムスクリームは軽度から中等度のADに適応があり.2歳以上の小児には0.03％のタクロリムス軟膏と1％のピメクロリムスクリームが使用可能です。 エビデンスに基づく医学的研究により.これらの薬剤の長期外用は皮膚萎縮などの副作用を引き起こさないことが確認されており.顔面や擦過間部のAD病変に対してより良い選択であると言えます。 最近の研究では.治療維持期にタクロリムス軟膏を週3回間欠的に外用することにより.寛解期間が有意に延長し.安全で忍容性の高い治療法であることが分かっています。 タクロリムスおよびピメクロリムス使用時の主な副作用は.灼熱感やピリピリ感などの皮膚局所刺激感ですが.そのほとんどは特別な処置や中止を必要とするものではありません。
(4) 外用抗菌薬：ムピロシンは.細菌細胞壁上のイソロイシン転移リボヌクレアーゼを標的として.細菌のタンパク質合成を阻害し.殺菌効果を発揮する外用抗菌薬である。 ムピロシン軟膏は.浸透性がよく.安定した抗菌作用が長時間持続し.耐性菌が少ないという特徴があります。 ムピロシン軟膏の外用により.AD患者の皮膚表面における黄色ブドウ球菌のコロニー形成を有意に減少させた。 ムピロシンとグルココルチコイド外用剤の併用により.病変は有意に改善された。 顔面や胸部・背部に病変が持続する成人のADでは.ケトコナゾールなどのマラセチア菌を標的とする抗真菌剤の外用併用が有効である。
(5) 抗ヒスタミン剤外用：5％ドキセピンクリーム外用は抗ヒスタミン作用と鎮痒作用があり.AD治療に使用できる。ドキセピン軟膏とグルココルチコイド外用との併用は.掻痒感を著しく緩和し.掻破による病変悪化の悪循環を中断し回復させることが可能である。 ドキセピン軟膏の主な副作用は.局所刺激感.眠気です。
(6) ウェットパック療法 ウェットパック療法は.急性増悪または慢性の難治性ADの患者に適応される。 患部に外用消炎剤.保湿剤.抗菌剤などを塗布し.濡らした綿布を重ね.その外側にチューブ包帯を巻き付けます。 ウェットラップ療法は.皮膚の保湿を高めて薬効を高めるとともに.掻破を防ぐバリアとなり.重度の掻破病変の回復を助けます。 湿潤パックの長期間の使用や不適切な使用は.病変を悪化させたり.二次的な細菌感染を引き起こす可能性があることに留意する必要があります。
(7) その他の外用薬：ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤は.環状アデノシン一リン酸（cAMP）加水分解活性を低下させ.プロスタグランジンE2合成を減らすことができるので.ADの治療効果.その効果は弱いグルココルチコイドより悪いが.保湿剤よりも優れています。 非ステロイド性抗炎症薬flufenamic acid butylクリームの外用は.in vivoでプロスタグランジンやロイコトリエンなどの炎症メディエーターのアラキドン酸産生をブロックし.抗炎症.抗かゆみ効果を発揮することができる。
2.3 全身治療
AD患者の多くは.基本的な治療と外用薬で臨床症状の緩和を得ることができますが.従来の治療が有効でない場合や治療抵抗性の場合は.全身薬物療法や紫外線療法を検討する必要があります。
(1) 抗感染症薬：より広範囲な細菌（主に黄色ブドウ球菌）感染を伴うAD患者には.通常.第1世代または第2世代のセファロスポリンまたは半合成ペニシリンを選択し.通常7〜10日間の治療コースで体系的に抗生物質を投与すべきである。 エリスロマイシン耐性株の増加により.マクロライド系抗生物質は一般的にあまり選択されなくなりました。 ペニシリンアレルギーには.クリンダマイシンやフシジン酸が選択されることがあります。 薬剤耐性株の発生を避けるため.感染対策後の長期の抗生物質は一般に推奨されない。ヘルペスウイルス感染症（カポジ水痘様発疹症）を伴うAD患者は通常より重症.あるいは生命を脅かすこともあり.アシクロビルやバラシクロビルなどの抗ウイルス剤を早期に体系的に使用することが必要である。
(2) 抗ヒスタミン薬：そう痒症を軽減し.悪循環を断ち切ることはAD治療の重要な要素であり.抗ヒスタミン薬はADのそう痒症症状のコントロールにしばしば使用されます。 第一世代の抗ヒスタミン剤は.H1受容体に拮抗するほか.抗掻痒メディエーター（5-ヒドロキシトリプタミン.アセチルコリンなど）を有しており.第一世代の抗ヒスタミン剤は中枢性鎮静作用が顕著であるため.AD患者の夜間掻痒感の抑制に役立つとされています。 三環系抗うつ薬のドキセピンは.強いかゆみと重度の睡眠障害を伴う患者さんに.より効果的です。 第2世代の非鎮痛性抗ヒスタミン薬は.H1受容体への親和性が高く.他のかゆみを引き起こすメディエーターにはほとんど作用しないため.AD患者のそう痒症を抑える効果は限られている。しかし.in vitroの研究では.第2世代の抗ヒスタミン薬が肥満細胞および好塩基球からのロイコトリエンやプロスタグランジンなどの炎症メディエーターの放出を抑制し.また好酸球の化学走性を阻害して抗アレルギー炎症作用があると判明している。
(3) グルココルチコステロイド：全身使用後の減量・中止は.重篤なリバウンドを起こすことが多く.長期使用では小児の成長停止.骨粗鬆症.白内障.高血圧.糖尿病など様々な副作用が起こりやすいため.全身使用はできるだけ避けること。 他の薬剤ではコントロールが困難な急性増悪の患者さんには.中用量の経口グルココルチコイドを短期間投与し.状態がコントロールされた後に徐々に減量することが可能です。
(4) 免疫抑制剤：シクロスポリン：カルシウム制御性ホスファターゼ依存性シグナル伝達経路を阻害し.各種サイトカインや炎症性因子の合成を抑制することにより抗炎症作用を発揮する。 いくつかの臨床試験により.小児および成人のAD患者におけるシクロスポリンの有効性が証明されていますが.本剤の投与中止後にリバウンドが生じることもあります。 長期連用により高血圧症又は腎毒性を起こすことがある。 難治性の成人及び小児のAD患者を対象とし.低用量［2.5mg/（kg?d）］での長期投与又は高用量［3～5mg/（kg?d）］での短期投与で.小児は6カ月以内.成人では1年以内の投与期間を設定し.投与中は血圧.カリウム.肝機能.腎機能及び血液濃度を定期的にモニターしながら投与することができる。 また.長期治療を受けているAD患者におけるシクロスポリンの発がん性の可能性にも注意が必要です。
アザチオプリン：抗プリン代謝およびDNA合成阻害による免疫抑制作用を示し.T細胞に対してより顕著に抑制する。 主な副作用は.骨髄抑制.消化器系反応.感染症リスクの増加です。 投与中は定期的に血液検査を行う必要があります。
ミコフェノレート：選択的.可逆的.非競合的なミロシナーゼ阻害剤で.プリン体の初期合成を阻害することにより細胞増殖を抑制し.リンパ球に対する選択性が高く.T細胞の活性化およびB細胞の抗体産生を阻害する。 難治性の成人AD患者に対し.1g/日の経口投与から開始し.1週間後に2g/日に増量して4週間投与し.その後1g/日に変更して最大8週間まで経口投与することができる。 ミコフェノール酸塩の一般的な副作用は.下痢や嘔吐などの消化器系の反応.好中球減少.催奇形性.そして.より少ない程度ですが肝および腎臓への影響です。
メトトレキサート：ジヒドロ葉酸脱水素酵素を阻害し.ピリミジン／プリン合成に影響を与え.DNA合成と細胞増殖を阻害する。また.単球の走化性.IL-1およびロイコトリエンB4（LTB4）合成を阻害することにより抗炎症作用を発揮する。 一般的な副作用は.消化管粘膜糜爛・潰瘍.骨髄抑制.肝障害などである。
(5) 抗ロイコトリエン薬 抗ロイコトリエン薬には.モンテルカスト.ザルトスタットなどロイコトリエン受容体に拮抗作用を示しロイコトリエンの生体を阻害するものと.ジレイトンなどロイコトリエン合成阻害剤に分類されるものがあり.ロイコトリエン合成阻害剤は.ロイコトリエンの生体を阻害するものである。 ロイコトリエン受容体拮抗薬は.当初ADの治療に使用されていましたが.臨床研究により.モンテルカストが中等度から重度のAD患者の補助的治療薬として使用できることが示されています。
(6) 漢方薬：漢方薬は.ADの補助療法に有効である。 漢方薬の雷公湯は.T細胞免疫を抑制し.変成遅延を抑制する効果があり.成人のAD患者に短期間適用できる。甘草の有効成分であるグリチルリチン酸甘味料は.強い副腎皮質刺激ホルモン作用.細胞膜安定化作用.抗変成炎症作用を持ち.軽度から中程度のAD患者に臨床的に使用することも可能である。 中医学の診断によると.ADが風熱タイプなら血を冷やして風を払い.湿熱タイプなら湿と熱を取り除き.脾湿タイプなら脾と湿を強め.湿を伴う陰虚なら陰を養い湿を取り除き.風熱血乾タイプなら血を養い乾をうるために投与することになります。
(7）免疫グロブリン静注用（IVIG）：免疫細胞の増殖・活性化抑制.免疫細胞のアポトーシス制御.サイトカイン合成・分泌制御.補体活性化抑制が治療メカニズムとして考えられる。 IVIGは.現在.ADの治療薬として.小規模なサンプル試験や症例報告で使用されています。 他の治療法に反応しない重症AD患者に試みられ.1カ月あたり2g/kgを3回に分けて静脈内投与し.3～6カ月後に臨床症状の著しい改善と血清IgE値およびIL-4値の著しい減少が認められます。
(8) 免疫調整療法：免疫調整剤の治療メカニズムは未だ不明であるが.チミジン.BCG多糖体核酸.レバミゾールがADの補助療法として使用できることがいくつかの臨床研究により示されている。
(9)生物学的製剤：遺伝子組換えヒトインターフェロン-? (IFN-？) IFN-? は.Th2細胞応答を抑制し.皮膚への好酸球浸潤を減少させることができます。 少数の対照臨床試験で.IFN-? は.一部のAD患者さんにしか効果がなく.治療費も高額で.インフルエンザ様症状.下痢.脱毛などの副作用を引き起こす可能性があり.従来の治療に抵抗性のある重症AD患者さんにのみ使用されます。
その他の生物学的製剤：AD治療で試みられた.あるいは現在も臨床試験中のその他の生物学的製剤には.組み換えヒト特異的抗IgEモノクローナル抗体（オマーゾ）.IL-2.IL-4.IL-5などのサイトカインに対するモノクローナル抗体.抗リンパ球機能関連抗原（LFA-1）モノクローナル抗体.リンパ球機能関連抗原（LFA-3）とCD2融合蛋白等が含まれます。 生物学的製剤は.将来のAD治療の新たな方向性と見通しを提供するものです。
2.4 紫外線治療
光線療法や光化学療法はADにおいて良好な結果を得ることができ.ADの補助療法として非常に有効ですが.そのほとんどは従来の治療で効果が不十分な患者さんに使用されています。 光線療法には.長波長紫外線1（UVA1）.狭域中波長紫外線（NB-UVB）.広域中波長紫外線（BB-UVB）の高用量が最も効果的である。 光増感剤を用いた光化学療法は.主に8-メトキシプソラレン（8-MOP）が使用されますが.5-メトキシプソラレンも使用されます。 経口ポソラレンとUVA（PUVA）の併用.PUVAとUVBの併用.水浴PUVA.8-MOP溶液またはクリームPUVAなどの外用が行われます。
ADに対して行われる光線療法や光化学療法は選択的であるべきである。 急性または重症のADは高用量のUVA1.PUVA.in vitro光化学療法の適用が基本で.水疱を伴う手足病変はPUVA用8-MOPクリーム外用で治療できる。慢性または中程度のADはNBUVB.中用量のUVA1.BBUVBで治療でき.苔状病変はPUVA用8-MOP外用で治療可能である。
AD患者への照射量は個別に設定する必要があります。 臨床治療では，最小紅斑量（MED）や最小光毒性（MPD），あるいは皮膚の色調パターンの分類に従って初回投与量を決定することができる。 照射に対する反応に応じて照射量を増やし.総照射量をコントロールする必要があります。
AD患者に対する光線療法及び光化学療法の禁忌は.水痘様発疹.関連する光感受性皮膚疾患.皮膚腫瘍.重度の心血管疾患.重大な肝機能異常（経口8-MOPのみ）及び若年性である。 短期的な副作用としては.8-MOP内服後の胃腸反応.照射部位の過剰線量による紅斑や浮腫.照射後の皮膚の乾燥や痒みなどがあります。 長期的な副作用としては.皮膚の光老化.白内障傾向.皮膚腫瘍の発生の可能性などがあるが.皮膚タイプIおよびIIの患者さんは皮膚腫瘍の発生の可能性が高く.皮膚タイプIVの患者さんは皮膚腫瘍の発生の可能性はかなり低いとされている。
2.5 患者様への教育
ADは慢性疾患であり.様々な環境要因に影響されるため.患者さんの疾患に対する理解や治療へのコンプライアンスは.治療効果を左右する重要な要素の一つです。 患者教育には.病気に関する知識.心理的な意識と耐性の向上.ひっかき行動のコントロールの習得.外用薬の使用法.アレルゲン回避法.日常のスキンケアに関する一般知識などがあります。 講義やクラブを通じて患者の意識を高め.薬を補完したり.患者間のコミュニケーションや交流を通じて病気を克服する自信を高めることも可能です。 また.患者さんのご家族や介護者の方への教育も含まれます。
2.6 ADのステップ療法と併用薬物療法
現在.ADの治療法として推奨されているのは.重症度に応じて上方または下方へ段階的に治療を行うステップアプローチである（図1参照）。
図1 ADのステップ療法
注）CysA：シクロスポリンA
併用療法とは.作用機序の異なる2つの薬剤を組み合わせて使用することで.治療効果を高めるとともに.1つまたは2つの薬剤の投与量や治療期間を短縮し.副作用の発生を抑制することができる治療法です。 治療を併用する場合は.2つの薬剤の間に相互作用がなく.互いの効能を低下させたり.毒性を増加させたりしないことに留意することが重要です。 併用療法は.同時投与.順次投与.交互投与のいずれでも可能です。 AD併用療法に関するエビデンスに基づく医学的研究データは少ないが.いくつかの臨床試験では.抗ガラクトバクテリア系抗生物質外用剤およびエモリエント外用剤とグルココルチコイド外用剤の併用は.グルココルチコイドの効果を有意に改善することや.グルココルチコイド外用剤の副作用を軽減しつつ.免疫調節剤外用剤の併用は単剤療法よりも有効性が顕著であることが示されている。 さらなる併用療法や戦略は.無作為化比較臨床試験で検証される必要があります。