乳がんは.依然として女性のがんの中で最も多い病気です。 近年.発生率は着実に増加していますが.死亡率は.乳がんの早期診断.手術技術や放射線治療の向上により低下しています。
また.新しい標的治療薬によって.乳がん患者の生存期間は大幅に改善されました。 治療技術の著しい進歩にもかかわらず.乳がんは依然として女性のがん死亡原因の第2位を占めています。 本稿では.乳がん治療の最近の進歩について.乳がん標的治療時代における患者さんの腫瘍生物学と分子サブタイプに応じた個別化治療のあり方に焦点をあてて概説する。
早期乳がん
診断名
早期乳がんの診断に関するガイドラインは.今のところあまり変わっていません。 英国のNHS乳房検診プログラムでは.47歳から73歳の方に定期的な検診マンモグラフィーを推奨しています。 男女とも.治療を遅らせないために.できるだけ早く（通常2週間）お近くの乳腺専門医を受診し.必要に応じてマンモグラフィー.乳房超音波検査.生検を行うことが通常です。
局所治療
外科的治療を徹底する必要があります。 放射線治療後に乳房温存手術や乳房全摘術を行っても.基本的には同じ生存期間となります。 乳がんの外科治療では.しこりの縁から1mm以上切除する範囲が望ましく.美容的にも良い仕上がりになることが望まれます。 しこりの大きさが乳房温存手術に適さない場合.しこりが多巣性の場合.しこりが大きすぎて乳房温存手術を行っても美容的に良い結果が得られない場合.患者さんが希望する場合などに乳房切除術が推奨されます。 しこりを小さくする術前補助療法が推奨されるようになってきており.乳房温存手術の可能性を高めることができるかもしれません。
腋窩リンパ節郭清（Axillary lymph node dissection
乳がんの診断と同時に.同側の腋窩リンパ節の超音波検査や.疑いのあるリンパ節の生検を行い.乳がんの病期を判断する必要があります。 腋窩リンパ節が陰性の場合.通常は乳房手術と同時にセンチネルリンパ節生検（SLNB）が行われます。 従来は.センチネルリンパ節が陽性の患者さんでは.腋窩リンパ節全層郭清（ALND）も行われていました。 ALNDの主な目的は.腋窩の再発を抑えることです。 実際.センチネルリンパ節が陽性であった患者の50％では.ALND後に他の腋窩リンパ節への浸潤は認められません。 センチネルリンパ節が陽性である患者は.さらにALNDを受けるべきか？ Z0011臨床試験は.この疑問に答えるものである。
本試験は.800名以上の乳がん患者を対象とした第3相ランダム化比較試験で.891名がSLNBのみの群（446名）とALNDを行う群（445名）に無作為に割り付けられました。 全例に分割乳房切除術と乳房放射線治療が行われ.適応に応じて全身補助療法が行われた。 中央値6.3年の追跡調査において.5年乳房再発率はALND群3.7%.SLNB群2.1%.5年リンパ節再発率はそれぞれ0.6%.1.3%であった。
Z0011試験の結果.前リンパ節転移陽性の患者さんでは.腋窩リンパ節郭清の有無にかかわらず.全生存率.無病生存率.局所再発率に有意差がない.すなわちこれらの点で.前リンパ節転移陽性の乳がん患者さんは腋窩リンパ節郭清をさらに行ってもメリットがないことが示されたのである。
現在までのところ.乳癌のセンチネルリンパ節が陽性である患者が.さらにALNDを受けるべきかどうかについての国際的なコンセンサスは得られていない。 最近のガイドラインでは.放射線治療後に乳房温存手術を受ける患者の場合.センチネルリンパ節が1～2個陽性であれば.それ以上のALNDは必要ない可能性があるとされています。
乳がんの病理学的および分子的サブタイプに基づく補助療法
従来の病期分類が不良であったエストロゲン受容体陽性患者において.分子病期分類と化学療法への感受性.内分泌療法への反応性に異質性が認められる。 Tステージが高く.リンパ節転移が陽性であることによる予後不良は.ホルモン受容体陽性.Ki-67発現が低い.遺伝子21のリスクが低いなど.分子生物学的に優れた特徴が影響している可能性があります。
シングル遺伝子プロファイリング検査とマルチ遺伝子プロファイリング検査は.病期分類とステージングに矛盾がある場合に.より多くの情報を与えてくれる可能性がありますが.マルチ遺伝子検査の利点は現在のところ主に予後予測にあり.治療成績の予測はまださらに証明されていません。
ホルモン反応性が良好で.Her2陰性.低増殖（21または70遺伝子発現のリスクが低い）の病期不良の患者には.標準化学療法を避けるべきである。 エストロゲン受容体陽性の患者さんと陰性の患者さんを区別することが最も重要で.この2つのグループの治療と予後は大きく異なります。
早期乳癌に対するアジュバント化学療法
最初の5年間のアジュバントホルモン療法の目的は.微小転移病巣を除去して治癒の可能性を向上させることです。 乳がん患者の約80％はエストロゲン受容体陽性であり.これらの患者に対しては.5年間のタモキシフェンアジュバント治療により.再発率を41％.死亡率を31％減少させることができます。 閉経前乳癌の患者さんには.現在もタモキシフェンが標準的な治療法です。
閉経後乳癌患者に対しては.アロマターゼ阻害剤がタモキシフェンより優れていることが研究で示されている。 ATACとBIG1-98という2つの大規模試験のデータから.アナストロゾールとレトロゾールがタモキシフェンよりも有効であることが示されています。
アロマターゼ阻害剤で治療を受けている患者さんの骨密度をモニターすることは重要です。骨粗鬆症が発症した場合.カルシウムとビタミンDのサプリメントを追加し.必要に応じてビスフォスフォネートとProlia（デノスマブ）を併用する必要があります。 閉経前に乳癌と診断された患者さんでは.閉経後（生理的または化学療法的効果）のアロマターゼ阻害剤の使用は.依然として有益です。
5年後のホルモン補助療法
エストロゲン受容体陽性の乳がん患者さんは.5年後に再発する傾向があります。 タモキシフェンによる治療を5年間受けた更年期患者において.非アロマターゼ阻害剤であるレトロゾールによる治療は.相対リスクを42％減少させる。 タモキシフェンによる治療歴が5年で閉経していない患者.またはアロマターゼ阻害剤に耐えられない患者には.タモキシフェンを継続して使用することが有益であると考えられます。
国際的なATLAS試験（タモキシフェン長期投与と短期投与との比較）の結果.10年間のタモキシフェン投与は.5年間の標準タモキシフェン投与よりもER+乳がん患者の晩期再発および死亡率を減少させることが示された。 タモキシフェン服用継続の最も大きな追加効果は.乳癌診断後2年目の死亡率の低下でした。
この研究でも.同じ結果が得られました。 ATLAS試験とATTom試験の結果を合わせると.エストロゲン受容体陽性乳癌に対するタモキシフェンアジュバント治療を5年ではなく10年に延長することにより.再発のリスクをさらに低減できる可能性があります。 タモキシフェンを投与しない場合に比べ.10年間のアジュバント治療により.死亡リスクは少なくとも3分の1に減少します。
化学療法
化学療法は乳がんによる死亡の相対的リスクを3分の1に減らすことができますが.手術とホルモン療法だけで治る患者さんも多いので.生存率を高めるものではありません。 どのような患者群に化学療法が必要なのか.さらなる研究が必要である。 オンコタイプDXなどの分子検査で.患者さんの予後を予測できることが分かっています。 実は.同じ検査で.手術やホルモン療法で治る患者さんを見分けることができるのです。
本研究では.乳がん患者のアジュバント療法の選択を導くために.従来の臨床病理学的検査に遺伝子発現プロファイリングを加えることの臨床的価値を評価しました。 より多くの患者さんをアジュバント化学療法から免れ.より良いQOLを実現するために考案されたものです。
この研究は.遺伝子に基づく患者分類を利用して腫瘍治療のコストを削減する初めての試みであり.適切な患者に適切な治療を施すというコンセプトを反映するだけでなく.より重要なこととして.適さない患者に不必要な治療を施してはならないことを強調しています。
もちろん.将来的には.より良い.より適切な治療のために高リスクの患者さんを特定し.より良い腫瘍のサブグループ分類と効果を予測する生物学的マーカーを乳がんのアジュバント治療にどのように取り入れることができるかをさらに検討する必要があります。 乳がん患者さんで化学療法が必要な場合でも.化学療法計画の策定について学ぶべきことはたくさんあります。 患者の死亡率や化学療法に関連する副作用を減らすために.化学療法をどのように計画するかは.検討すべき課題である。
標的治療
乳がんの標的治療は分子タイピングの時代に入り.ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陽性乳がんは乳がん患者全体の約20～30％を占めるようになりました。
HER2を標的とする最初のヒト化モノクローナル抗体であるトラスツズマブの登場は.HER2陽性乳がん患者の予後を大きく変えました。 乳がん術後補助療法のすべての臨床試験において.手術と抗HER2剤トラスツズマブは手術単独に比べてDFS率を改善し.ほとんどの臨床試験でOS率の改善が示されていることが示唆されています。
乳房温存手術ができない大きな腫瘤の患者さんには.術前補助化学療法.HER2標的治療.ホルモン療法などを用いて腫瘍の負荷を軽減し.乳房温存手術のための条件を整えることが可能です。 特にエストロゲン受容体陰性乳がんの場合.病理学的に完全寛解した患者さんの方が予後は良好です。
局所進行乳癌の患者さんには.根治的な乳房切除術を受ける前に補助化学療法を行うことが最適です。 紅斑や浮腫の症状がある炎症性乳がんの患者さんには.術前補助化学療法を行い.必要に応じて手術や放射線治療を行うことが最適な治療となります。 なぜなら.これらの患者さんはホルモン受容体陽性である可能性が低く.HER2遺伝子陽性である可能性が高いからです。
進行性乳がんの治療
進行性乳がんに対する化学療法の主な目的は.症状の軽減.病勢進行の抑制.生存率の向上です。 化学療法のレジメンを選択する際には.化学療法によって引き起こされる毒性の副作用にも注意を払い.治療の毒性を最小限に抑える必要があります。 乳がんの遠隔転移後の生存期間中央値はサブタイプによって異なり.一般的には6カ月から2.2年とされています。 過去30年間で.乳がん患者の全生存期間は著しく改善され.特にHER2陽性乳がんではその傾向が顕著です。 転移性乳がんは未だ治癒不可能な病気ですが.治療によって患者さんの生存期間とQOL（生活の質）を改善することが可能です。
ホルモン療法
エストロゲン受容体陽性の転移性乳癌の場合.ホルモン療法が第一選択であることに変わりはありません。 ホルモン療法のレジメンは.患者の治療に対する過去の反応と閉経しているか否かに基づいて選択する必要があります。 転移性乳癌に対するホルモン療法では.薬剤耐性が一般的であり.避けることができない。 薬剤耐性をいかに回避するかは.現在の研究のホットトピックです。乳がんではmTORを介したシグナル伝達経路が高頻度で活性化され.ホルモン療法への耐性につながり.乳がん治療の重要なターゲットになっています。
進行乳がん患者を対象に.mTOR阻害剤エベロリムスとエキセメスタンの併用により.エキセメスタン単独投与に比べ無病生存期間を延長し.がん進行リスクを57％有意に低下させる試験結果を発表したものです。
エベロリムスには.口内炎.発疹.下痢.衰弱などの重篤な副作用が生じることがあり.肺炎もよく見られます。 これらの副作用は.治療中に観察し.発現した場合は早期に治療する必要があります。 エベロリムスは.ホルモン受容体陽性.HER2陽性の乳がん患者さんの治療薬として.北米および欧州で承認されています。
化学療法
化学療法は.ホルモン療法抵抗性乳がん.ホルモン受容体陰性乳がん.急速進行性乳がん.ほとんどのHER2陽性乳がんなどによく使用されます。 化学療法のレジメンは.患者さんの体調や腫瘍の性質（例：トリプルネガティブ乳がん.HER2陽性）.化学療法に対する過去の反応性に合わせて選択することが必要です。 化学療法は通常.短期間の治療で.数サイクルで終了します。 化学療法を何コース行うかについては.統一された結論はありません。
HER2標的治療薬
標的薬が登場する以前は.HER2陽性の乳がん患者は予後不良のカテゴリーと考えられていました。 HER2を標的とするヒト化モノクローナル抗体の出現により.この患者群の予後は著しく改善されました。 HER2陽性乳癌に対するネオアジュバント療法において.トラスツズマブとパクリタキセルの併用は.生存率を有意に改善した。 トラスツズマブ療法が無効となったHER2陽性乳癌の患者さんは.低分子キナーゼ阻害剤であるラパチニブを選択することができます。 現在.Lapatinibは.HER2陽性乳がんの治療において.カペシタビンとの併用による二次治療薬として承認されています。
トラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）は.HER2陽性乳がん治療用の抗体薬物複合体です。EMILIA試験では.HER2陽性の転移性乳がん患者978人を対象に.実験的新薬であるT-DM1がカペシタビン/ラパチニブ（XL）併用療法と比較して忍容性が高く.無増悪生存期間を大幅に延長し.さらに.HER2陽性乳がんでの生存期間が延長されました。 全生存期間 これらの新薬の結果.HER2陽性の転移性乳がん患者の生存期間中央値は.過去3年間で大幅に改善されました。
乳がんの骨転移の治療
進行した乳がんでは.骨転移が起こることがあります。 骨に関連する事象としては.骨の痛み.骨折.脊髄の圧迫などがあります。 ゾレドロン酸は.これまでの研究で.破骨細胞を介した骨吸収を抑制する作用に基づき.乳がんによる骨転移の合併症のリスクを低減することが示されています。
(XGEVA）は.破骨細胞の形成.機能.生存に必須な膜貫通型あるいは可溶性のタンパク質であるRANKLに結合するモノクローナル抗体で.皮下注射により投与されます。 骨転移を伴う固形がんでは.破骨細胞活性がRANKLによって刺激され.XGEVAはRANKL活性化を阻害し.この原理によって骨髄に関連する事象を予防しています。
最近の無作為化比較試験において.XGEVAはゾレドロン酸と比較して.骨髄関連事象の発生を抑制する効果があることが示されました。XGEVAとゾレドロン酸はともに低カルシウム血症を引き起こすことがあり.カルシウムとビタミンDに注意する必要があります。XGEVAとゾレドロン酸による治療を受けた患者における顎骨壊死の発生率は0.5～1％でした。 したがって.これらの薬剤を服用している間は.口腔衛生を維持し.歯科関連の処置をできるだけ避けるように注意する必要があります。
進行乳癌の脳転移の管理
HER-2陽性乳がんでは.トラスツズマブなどのほとんどの化学療法剤が血液脳関門を通過しないため.HER-2陰性乳がんに比べて脳転移の発生率が高くなります。
乳がん患者の脳転移の有無は.そのほとんどが予後不良を示唆するものです。 多発性脳転移の患者さんには.全脳放射線治療が標準治療となり.単発性脳転移や寡発性脳転移の患者さんには.腫瘍縮小手術や定位放射線治療が検討されることがあります。 また.乳がんの脳転移の患者さんの中には.良好な治療成績が得られる方もいらっしゃいます。
展望
乳がんは.遺伝子レベルで非常に不均一な疾患です。 HER2陽性乳がんの患者さんにとって.トラスツズマブの導入は.この予後不良に希望を与えるものです。 これからの乳がん治療は.分子標的治療の時代となるでしょう。 過去数十年の間に.乳がんの治療は従来の根治的な乳がん手術と放射線治療から.マルチモーダルな個別化治療へと移行しています。 医療の進歩に伴い.乳がん患者の生存率やQOL（クオリティ・オブ・ライフ）は大きく向上すると考えられています。