転移性脳腫瘍には.脳実質部転移と髄膜部転移がある。脳実質部転移は.大脳半球に最も多く.次いで小脳.脳幹に発生する。髄膜転移は.実質転移に比べ頻度は低いが.予後は悪い。肺がん患者さんの20％～65％は.病気の経過中に脳転移を起こすと言われており.脳転移性腫瘍の中では最も多いタイプです。肺がんの脳転移患者さんの治療は.脳転移の全身治療である手術.全脳放射線治療（WBRT）.定位放射線治療（SRT）.内科的治療を基本とし.転移病変の治療.患者さんの症状や生活の質の改善.患者さんの生存期間の最大化を目的とした集学的・包括的な治療が必要とされています。
(i)外科的治療
外科手術は.内科治療や放射線治療と比較して.①転移巣を全摘することで頭蓋内圧亢進症状を速やかに緩和し.転移巣の周辺脳組織への刺激を排除できる.②腫瘍組織を採取して病理診断を明確にできる.③手術により腫瘍を全摘して局所治癒を実現できるなどの利点を持っています。
外科手術の適応
(1) 生検：病理組織学的診断.分子病理学的診断を明確にし.次の治療の指針を得るため。(1)肺原発巣が潜んでいる.あるいは原発巣は明らかだが入手困難な場合 (2)肺原発巣は明らかだが.脳の非定型病変.あるいは診断困難な場合 (3) 明らかに腫瘍が壊死あるいは再発していて.先行する放射線治療や内科治療の効果を評価する場合。
(2）外科的切除：脳転移の患者さんが外科的切除に適しているかどうかは.腫瘍の数.腫瘍の大きさ.腫瘍部位.組織型.患者さんの全身状態.その他の要因を考慮する必要があります。
脳転移の患者さんはすべて進行しているため.手術の選択は慎重に行う必要があることに留意する必要があります。デメリット 頭蓋内腫瘍は完全切除が困難であり.単純な外科的治療では再発する可能性が高い。
単発の脳内腫瘍で.適切な部位にあり.切除が容易で.腫瘍やその浮腫が重い占有作用を持ち.水頭症の原因となっている患者さんは.外科的切除に適しています。単発ではあるが.小細胞肺癌（SCLC）のように放射線治療や化学療法に感受性の高い病型は手術が好ましくない場合もあるが.次のような症例を除いては.転移・浮腫が大容量で頭蓋内圧低下.脳ヘルニア寸前の腫瘍ストローク.生命に関わる症例は緊急に手術する必要がある。
多発性脳転移の手術療法はまだ議論のあるところですが.一般的には腫瘍の数が3個以下で.手術により完全に切除できれば.単発性脳転移の患者さんと同じ満足な治療成績が得られると考えられています。＞3個以上の脳転移がある場合は.WBRTまたはSRTを選択する必要があります。
腫瘍の大きさ。最大径3cm以上の腫瘍は一般的に放射線治療には適さず.手術が適切である。最大径5mm以下の腫瘍.特に脳深部（視床.脳幹など）にある腫瘍は放射線治療や内科治療が好ましい。最大径1～3cmの腫瘍は.患者の全身状態と手術リスクを総合判断し.手術やその他の治療が好ましい。
腫瘍の部位 現在.神経ナビゲーションや術中機能定位により.脳神経外科医の技術は頭蓋骨のどの部位にも到達することができますが.一般的に脳深部や機能領域の転移に対する手術の障害率は.表層部や非機能領域の手術の障害率より高くなります。したがって.脳幹.視床.基底核に位置する脳転移については.原則として手術は好まれません。
(ii) 放射線治療
1.WBRT：WBRTは.脳転移に対する主な局所治療の1つであり.肺癌の脳転移を有する患者の神経症状を緩和し.腫瘍の局所制御を改善できる。WBRTは頭蓋内の不顕性病変に対して一定の制御効果を有するが.正常脳組織の線量によって制限されるので.頭蓋内病変の根絶は困難である。薬物コントロールが有効なNSCLC脳転移患者に対しては.WBRTはできるだけ延期し.サルベージ療法として残しておくべきである。
WBRTの適応
(1) 非小細胞肺がん（NSCLC）の脳転移を有する患者に対する定位放射線手術（SRS）失敗後のサルベージ療法。
(2)NSCLC脳転移が3病巣以上の患者に対するSRSの局所投与との併用による初期治療。(3)NSCLC脳転移患者における頭蓋内転移切除後の補助療法。
(4) 広範な髄膜転移を有する肺癌患者に対するWBRTと髄腔内化学療法の併用.および脊髄転移を有する肺癌患者に対する全脳・全脊髄放射線療法の実行可能性。
(5)脳転移を有する広範なステージのSCLC患者に対しては.症状の有無や転移病巣の数にかかわらず.WBRTは実行可能である。脳転移を有するSCLC患者には.主に多発性脳転移の可能性が高いため.通常WBRTが治療法として選択される。
(6) 過去にPCIを受け.その後多発性脳転移を発症したSCLC患者は.再度WBRTを慎重に選択することができる。
肺癌の脳転移患者の生存期間が徐々に長くなるにつれて.WBRTの結果として生じる可能性のある神経認知障害は.主に短期および長期の記憶喪失として現れ.患者のQOLを低下させるが.これは照射による海馬構造の損傷に関連している可能性がある。第III相臨床試験NRGCC001の結果.海馬領域保護剤を用いたWBRT併用群とメマンチン併用群では.頭蓋内無増悪生存期間中央値および全生存期間の差は統計的に有意ではなかったが.認知機能障害の発生率は海馬領域保護剤を用いた群では海馬領域保護剤のない群に比べ26%減少し.その差は統計的に有意であったという。
SRT：脳転移に対するSRTには.SRS.分割定位放射線治療（FSRT）.大分割定位放射線治療（HSRT）がある。SRSは単回照射または2～5分割のSRTと定義され.正確な局在.集中照射.比較的小さなダメージという利点を持つ。
SRTおよびFSRTの主な治療適応は以下の通りです。
(1)直径4～5cm未満の単発転移巣の一次治療（SCLCを除く）。
(2)4個以下の転移巣に対する一次治療。
(3)WBRT不成功後のサルベージ治療。
(4)頭蓋内転移巣切除後の術後補助療法。
(5) 以前に 6 ヵ月以上の期間にわたって SRS 治療を受けた患者で.画像診断により壊死ではなく腫瘍 の再発が示唆された場合は.再度 SRS を検討することができる。
(6) 限定的な髄膜転移に対しては.WBRT に基づく局所追加療法を行う。
病変が1～4個の脳転移に対しては.SRT単独はWBRT単独よりも生存率が高く.認知機能の温存も良好である。多発性転移の場合.SRT単独で治療した患者はWBRTよりも遠隔頭蓋内障害の割合が高い。転移が4個以上.頭蓋外疾患がコントロールされていない.転移の体積が6cm3以上.原発診断から脳転移診断までの期間が60ヵ月未満などの頭蓋内転移の高リスク因子に対しては.SRTとWBRTの併用が.逆に高リスク患者にはWBRTが推奨されている。
体積の大きな病変（通常3cm以上）に対しては.単独のSRSでは良好な局所制御が困難で.治療毒性も有意に高いため.FSRTが推奨される。
頭蓋内腫瘍は完全切除が困難で，外科的治療のみでは再発しやすいため，特に全身状態が良好で頭蓋外病変のコントロールの予後が良好な患者には，局所強度変調コンフォーマル・放射線治療（術野が広い場合）またはFSRTによる術後治療が必要である。大容量病変を含む孤立性脳転移患者では.術後SRSまたはFSRTにより.WBRTと手術を併用した場合の局所制御を達成できる一方.WBRTを受けることを58.4～81％免除することが可能である。
3. 同時併用放射線治療。SRSに適さないが.それでも予想生存期間が長い患者には.WBRTと転移に対する同時加法的強度変調放射線治療法（IMRT）を併用することが可能である。IMRTまたはスパイラル・トモセラピーによる腫瘍病巣の同時照射と組み合わせたWBRTの効果は.WBRT単独の効果よりも優れており.WBRTとSRSの差は統計的に有意ではありません。
(IV) 内科的治療
1. NSCLCの脳転移を有する患者に対する化学療法。
白金製剤とペメトレキセドの併用は.NSCLC脳転移患者の頭蓋内病変の制御効果もあり.化学療法群の全生存期間（OS）は自然生存期間より有意に長かった。GFPC07-01試験では.原発NSCLC脳転移患者を対象に.標準量のシスプラチンとペメトレキセドの併用療法を6サイクル行い.化学療法終了時または脳転移の進展時にWBRTが実施された。有効率（ORR）は病巣で41.9％.頭蓋外病巣で34.9％.OS中央値は7.4カ月であった。
テモゾロミドは.ヒトで活性アルキル化前駆体に変換される新規イミダゾテトラジン系アルキル化剤で.血液脳関門を通過し.NSCLCの脳転移の制御に良好な効果を発揮する薬剤です。WBRTや全身化学療法を受けたNSCLC脳転移患者に対して.テモゾロミドはDCRの改善やOSの延長に適用できるが.その報告はほとんどが第2相臨床試験であり.大規模第3相臨床試験によってさらに確認することが必要である。
2. SCLCの脳転移患者に対する化学療法。
白金製剤を含むエトポシドまたはイリノテカンの2剤併用療法は.SCLC患者の標準的な第一選択全身化学療法レジメンであり.頭蓋内転移病巣に対しても有効である。無症状の脳転移を有する広範なステージのSCLC患者に対する第一選択治療は.全身化学療法を優先し.全身化学療法終了後または脳転移が進行した場合にWBRTを検討することが推奨される。
3.分子標的治療。分子標的治療は.NSCLCの脳転移を有する患者さんにとって重要な治療法です。
(1）上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）。EGFR-TKIは.EGFR遺伝子感受性変異を有する進行性NSCLC患者を治療する場合.より優れた客観的寛解率を達成することができます。一方.NSCLCの脳転移を有する患者さんでは.頭蓋内寛解はEGFR-TKIによって程度の差こそあれ.ばらつきがあることがわかりました。ゲフィチニブ.エルロチニブ.エルロチニブなどの第1世代EGFR-TKIのデータが多く.アファチニブ.ダクラチニブなどの第2世代EGFR-TKIのデータは少ない。oseltinib.amatinib.vomitinibを含む第3世代EGFR-TKIは.第1世代EGFR-TKIよりも脳転移抑制率が良好であった。
(2) 間葉系リンパ腫キナーゼチロシンキナーゼ阻害剤（ALK-TKI）。ALK-TKIは.第一世代のクリゾチニブ.第二世代のアレチニブ.セリチニブ.エンザチニブなどが承認されている。クリゾチニブは.ALK融合遺伝子陽性NSCLC脳転移患者において.化学療法と比較して頭蓋内転移病変の制御率が高く.第2世代ALK-TKIはクリゾチニブと比較して頭蓋内転移病変の制御率が高くなっています。
(3）パルス治療投与は.血中濃度を高めることで頭蓋内薬物濃度の上昇を図り.頭蓋内病変制御効果を発揮するもので.主に第三世代の標的薬が血液脳関門を十分に通過できるため.現在ではあまり使用されていないEGFR-TKI標的薬を対象としています。
4.抗血管新生薬：ベバシズマブは.血管内皮増殖因子（VEGF）に対する遺伝子組換えヒト化モノクローナル抗体である。ベバシズマブで治療した患者さんの頭蓋内病変のORRとDCRは.頭蓋外病変のそれよりも良好で.脳転移の患者さんの出血リスクを高めることはありません。また.放射線治療による脳壊死や脳浮腫にも有効です。
5.免疫療法 免疫チェックポイント阻害剤であるプログラム死受容体1（PD-1）およびプログラム死受容体リガンド1（PD-L1）は.肺がん脳転移に対して一定の治療効果を発揮します。
6.髄腔内注射。くも膜下腔に直接薬剤を注入し.脳脊髄液中の薬剤濃度を高めることで.腫瘍細胞を死滅させる方法である。薬物送達経路としては.腰椎穿刺による化学療法剤のクモ膜下腔注入や.オンマヤリザーバーを介した脳室内化学療法がある。腰椎穿刺による髄腔内投与に比べ.オンマヤリザーバーによる髄腔内投与は安全性が高く.誤って硬膜外腔に薬剤を注入するリスクを回避でき.血小板減少症の患者においては硬膜外血腫や硬膜下血腫を回避することができる。化学療法薬の髄腔内注入には.メトトレキサート.シタラビン.セチペートなどがよく使われますが.総合的な有効性はさらに検討する必要があります。
(V) 対症療法
肺がんによる脳転移の患者さんでは.頭蓋内圧の上昇により.頭痛.吐き気.嘔吐などの症状が出ることがよくあります。頭蓋内圧亢進の患者は腫瘍の緊急事態であり.まずは頭蓋内圧を下げるために脱水・利尿治療を積極的に行う。グルココルチコイド.特にデキサメタゾンは脳浮腫を軽減し.脳転移患者のQOLを向上させることができます。次に.抗てんかん薬や鎮痛剤などの症状コントロールです。抗てんかん薬は.発作症状のないNSCLC脳転移患者さんの発作リスクを低減できないため.一般的には発作症状のある患者さんにのみ使用し.予防的な使用は行いません。著しい頭痛のある患者さんには.鎮痛剤による対症療法を行うことができます。
肺がん脳転移の治療戦略
1. NSCLC脳転移の治療戦略
(1) EGFR/ALKなどの変異が陽性である場合.1～3個の転移巣に対しては.SRTと第3世代EGFR-TKIまたは第2世代ALK-TKIによる治療を行うべきである。3個以上の転移病巣に対しては.第3世代EGFR-TKIまたは第2世代ALK-TKIによる治療を行い.脳内病変の進行が認められるか.症状が顕著な場合にはWBRTを実施した。
(2)ドライバー遺伝子が汎陰性の患者には.1～3個の転移病巣に対して抗血管療法を併用した化学療法や免疫療法を併用したSRTを実施する。転移病巣が3個以上で抗血管療法を併用した化学療法または免疫療法を併用した化学療法を行い.脳の症状が顕著な場合はWBRTを併用；脳内病変の進行がある場合はWBRTを実施。
(3) 単発の脳内病変で.適切な部位にあり.切除が容易で.腫瘍が重く.浮腫をとるか.水頭症を起こす患者には.適宜.手術を検討することができる。
2. SCLC脳転移の治療方針。
転移巣が3個以下の場合は.化学療法または化学療法と免疫療法の併用.WBRTの同時投与.転移巣が3個以上の場合は.化学療法または化学療法と免疫療法の併用に全脳放射線療法を併用する。
3.髄膜転移の治療方針
(1) 患者の遺伝子変異に応じて.血液脳関門透過性の良い薬剤を優先して標的療法を行う。
(全脳・全脊髄放射線治療の有効性は厳密ではない。
(3)髄腔内化学療法の効果は不正確である。
(4) 適宜.大麻滑液包減圧術や薬物注入療法を検討する。
肺癌の脳転移は患者のQOLや生存率に影響を与える重要な要因である。肺癌の脳転移の治療では.患者さんの全身状態.腫瘍の状態（寡少転移の有無）.遺伝子の状態.腫瘍の数や大きさなどに応じて.頭蓋内転移病巣の根治状態を可能な限り実現するための適切な治療法を用いることが必要です。患者さんの症状は.治療手段の優先順位を決める.あるいは延期するための一つの要素に過ぎません。有効な薬剤で脳転移がコントロールされている患者さんには.WBRTをできるだけ延期し.WBRTはサルベージ療法として使用することが可能です。